NEJM病例61岁女性因左腿肿胀背
一名61岁老妇人，3个月前出现左腿轻度肿胀，因突然加重且伴背痛就诊，可能诊断是什么？需要鉴别哪些疾病？应当给予什么治疗？且听哈佛大牛在NEJM上为你答疑解惑。
病史
一名61岁女性因左腿肿胀和背痛急诊就诊，既往健康，3个月前出现左腿轻度肿胀，3天前出现后背、左腿和两肋痛，左腿肿胀加重。无创伤、发热、盗汗和体重减轻，既往患关节炎、哮喘、高胆固醇血症、高血压和2型糖尿病，曾有结核皮试阳性、T1结肠癌切除史（未化疗）、左乳腺癌切除史、腹腔镜胆囊切除史和全子宫及双侧卵巢输卵管切除史（良性疾病）。
使用药物包括二甲双胍、氨苯喋啶/氢氯噻嗪、络活喜、阿伐他汀、阿斯匹林、氯雷他啶和舒喘灵吸入剂，无过敏史、不吸烟、不饮酒、不使用违禁药品。寡居，黑人血统，其父患阿尔兹海默病和糖尿病，其母患心脏病和乳腺癌，其姐患乳腺癌，其兄患高血压、高胆固醇血症和冠状动脉疾病，另有二个兄弟患糖尿病且不足70岁死亡，其子女和孙辈均健康。
血压/77mmHg，脉搏75次/分，体温、呼吸和氧饱合度正常，腰椎旁压痛，左小腿和踝部轻度非压陷性水肿。血容积33.8%（36.0-46.0），血红蛋白g/L（-），二聚体ng/ml（＜），白细胞及分类、血小板、PT及INR、肝肾功及尿常规、电解质、血糖、球蛋白、肌酸肌酶同工酶和肌钙蛋白I均正常。心电窦性节律，非特异性ST段和T波异常，非侵袭性检查未见左腿深静脉血栓。
根据患者表现，按照肺栓塞流程行肺增强CT检查，发现右顶叶一4.0cm软组织影向侧胸壁延伸（图1A），双侧腋下淋巴结增大，最大1.8cm（图1B），双侧肺门淋巴结增大，最大1.0cm，无纵膈淋巴结增大。CT还显示一巨大后腹膜软组织肿物并向双肾延伸，右肾盂积水（图1C）。
3天后内科检查血压/90mmHg，脉搏80次/分，BMI30.8，右腋下前方触及一1.0cm肿大淋巴结。血容积、血红蛋白、白细胞及分类稳定，网织红细胞2.6%（0.5-2.5），尿酸μmol/L（-），血清铁、总铁结合力、铁蛋白、乳酸脱氢酶、CEA正常，尿液细胞分析见反应性移行上皮细胞和中性粒细胞，未见恶性细胞。
胸腹及盆腔CT见巨大淋巴结融合成团肿物，自腹腔动脉延伸到主动脉分叉下并延伸入盆腔，导致肾静脉和下腔静脉受压，右肾盂积水，软组织侵入左肾（图1D）和小肠系膜（图1E）并延盆腔侧壁走行。肝脾正常。
泌尿科和外科会诊，推荐行后腹膜活检，就诊后2周患者报告左腿间断水肿并伴轻度疼痛，活动后呼吸困难，左下腹中度不适和盗汗，体检发现双侧胸大肌下均可触及肿大淋巴结，左大腿和小腿水肿，无压痛。重复CT检查结果无显著变化。血容积、血红蛋白和白细胞稳定，电解质、乳酸脱氢酶、凝血检查、肝肾功正常。
图1初始CT表现
图A、B和C为胸部增强CT，图A见右顶叶一软组织影，图B示双侧腋下淋巴结肿大，图C见巨大后腹膜肿物，图D和E为腹盆腔CT，图D见后腹膜淋巴结肿大，肾血管受压，右肾盂积水，左肾受累，图E示肿大淋巴结延伸到主动脉分叉下并进入小肠系膜
鉴别诊断1.全科医师观点
患者全科医师处就诊时，考虑如下问题：是否存在与糖尿病、肾盂积水、二胛双胍或造影剂相关的急性肾损伤？淋巴结肿大是稳定还是不断增大？患者有结肠癌和结核皮试阳性病史，现在的临床表现是否与此有关？当下最重要的问题是注意肾功能，行组织学诊断以便下一步诊疗。
经胸腹和盆腔CT检查后转诊患者至泌尿科，泌尿科医师认为此时可不行支架治疗，推荐4周后复查CT。将患者再次转诊至为其行结肠癌切除的外科医师处，希望切除腋下淋巴结进一步诊断，但外科医师未发现能活检切除的浅表淋巴结，建议行后腹膜活检。
2.血液肿瘤科观点
这名61岁女性以左腿肿胀和背痛为主要表现，主要检查结果是后腹膜巨大包块伴肾盂积水，因此需要鉴别与淋巴结肿大和下肢水肿相关疾病。后腹膜淋巴结肿大的良性因素少见，包括结节病、Castleman病、后腹膜纤维化和反应性或感染性疾病。
结节病典型表现是肺门和纵膈淋巴结肿大，后腹膜巨大肿物并不常见；Castleman病表现为孤立腹部或后腹膜肿物，但后腹膜肿物通常边界清楚，而不是由淋巴结融合所致；后腹膜纤维化现在认为很多是属于IgG4相关疾病，可产生背痛和肾盂积水，但如此之大少见。
以巨大淋巴结为主要表现的恶性肿瘤包括软组织肉瘤、卵巢癌、霍奇金巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。腹腔外淋巴结肿大可以排除肉瘤和卵巢癌；霍奇金巴瘤是可能的，患者可初起就表现为腹腔巨大肿物。
非霍奇金淋巴瘤在美国是第六大常见肿瘤，年诊断72,例，WHO最新分类中成熟B细胞肿瘤51种，成熟T细胞肿瘤28种，不同地区发病频率变化较大。伯基特淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤可导致腹腔巨大包块。此病例包块巨大、但乳酸脱氢酶正常，伯基特淋巴瘤可能性很小，弥漫大B细胞淋巴瘤可能性也不大，缺少全身症状以及病程发展较慢使得侵袭性淋巴瘤的可能性很小。
惰性淋巴瘤可能性存在，如小淋巴细胞淋巴瘤或滤泡淋巴瘤。小淋巴细胞淋巴瘤与慢性淋巴细胞白血病相关，该患无外周血淋巴细胞增生；小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病可导致巨脾，很少在无脾大情况下单独出现巨大后腹膜淋巴结肿大。
滤泡淋巴瘤是继小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病和弥漫大B细胞淋巴瘤之后，第三常见非霍奇金淋巴瘤，发生风险包括年龄，女性略多于男性，美国滤泡淋巴瘤风险因种族而不同，白人风险最高。患者多表现为缓慢生长、无症状淋巴结肿大。该患首先考虑惰性淋巴瘤，滤泡淋巴瘤可能性大；其次考虑弥漫大B细胞淋巴瘤。行图像引导粗针活检，结果为惰性淋巴瘤，滤泡淋巴瘤可能性大。
病理讨论活检标本较小，呈致密模糊的结节性浸润，浸润细胞为小的不规则淋巴细胞，既有中心细胞，也包括少许圆核和核仁明显的较大中心母细胞，有纤维化分隔并延伸至脂肪组织（图2A和2B）。免疫组化显示大部分细胞是CD20+B细胞（图2C），同时表达BCL6、CD10和BCL2（图2C和2D），Ki-67不足10%（图2F），散在CD3+T细胞和局部CD21+滤泡树突细胞网。流式细胞学检查显示一群CD20+CD19+B细胞，伴CD10弱表达，无CD5表达，表达kappa轻链，FISH检测IgH–BCL2的t(14;18)(q32;q21)重排（图2F）。综合上述结果诊断低级别滤泡淋巴瘤（1-2级）。
滤泡淋巴瘤是生发中心B细胞肿瘤，其分级主要根据大的中心母细胞比例确定，1-2级特征是每高倍视野存在0-15个中心母细胞，临床经过惰性，而3级则每高倍视野超过15个中心母细胞，临床经过侵袭，与弥漫大B细胞淋巴瘤相似。多数滤泡淋巴瘤表达CD10和BCL6，85%低级别滤泡淋巴瘤存在BCL2基因重排和BCL2蛋白过表达。粗针活检后该患又行肺损害细针活检，仍为1-2级滤泡淋巴瘤。滤泡淋巴瘤诊断时常广泛累及多个淋巴结，结外肺累及10-20%。
图2后腹膜肿物粗针活检病理检查结果，图A见致密模糊的结节性浸润，伴有纤维分隔和局部延伸入脂肪组织，图B示浸润主要为小的中心细胞，图C免疫组化见浸润细胞多为CD20+细胞，共表达CD10和BCL2（图D），图E示Ki67不足10%，图F箭头示IgH-BCL2融合。
治疗讨论1.放疗科观点
研究显示受累区域根治剂量为24Gy时，I或II期疾病的局部控制率77%，但对该患局部根治性剂量不适合，因其为进展期。大部分滤泡淋巴瘤为III或IV期，此时多推荐观察，无证据显示立即治疗能改善OS，只有满足治疗标准时才治疗，很多患者长时间无疾病进展，小部分患者甚至自然缓解。
该患肾盂积水、后腹膜大包块，需要治疗，姑息放疗是一个选择。一项研究中对受累区域采用4Gy放疗，总反应率92%，61%获完全缓解，而且治疗反应持久，部分缓解患者的疾病进展时间为25个月，完全缓解者为42月。如此低的放疗剂量副作用很少，如果复发可重新治疗，该患疾病广泛，应当立即进行全身治疗。
2.肿瘤内科观点
医院将3级滤泡淋巴瘤按照侵袭性淋巴瘤治疗，该患为1-2级淋巴瘤，因此应按照低级别淋巴瘤处理。对初始分期I或II期者，在行放疗前应行PET-CT及骨髓活检，该患为IV期，CT诊断即可。几项研究显示无症状进展期疾病立即治疗和观察，二者OS无差别，该例腹腔巨大淋巴结、肾盂积水、左腿肿胀，需要治疗。
以往滤泡淋巴瘤采用多药化疗，利妥昔单抗使用后，免疫化疗成为标准治疗。多个随机研究显示在CHOP或CVP方案上加用利妥昔单抗可提高OS。近期有研究显示利妥昔单抗+苯达莫司汀可获更长无进展生存和更高治疗反应率，不过当时这些数据尚未公布。
该患给予R-CVP治疗，可减少毒性并避免因蒽环类药物引起的脱发，共6周期，获得缓解（图3A）。不过3月后，随访显示肺顶叶淋巴结增大。滤泡淋巴瘤有转化为高级别淋巴瘤风险，如果患者治疗反应不一致或快速复发，有必要再次活检，肺结节再次活检证实仍为1-2级滤泡淋巴瘤。复发滤泡淋巴瘤的治疗与初始诊断时的治疗一致，无症状者可以观察。
图3CT随访结果图A箭头所示后腹膜肿物完全缓解，图B箭头为大腿的皮下结节
观察6个月后出现腹部淋巴结肿大进展，再接受6周期R-CHOP，根据PET–CT结果显示完全缓解。第二次缓解的功能性图像的预后作用仍不清楚，但有数据显示第一次缓解的PET结果与较长的无进展生存和OS相关。患者接受利妥昔单抗维持治疗共2年，有研究显示维持治疗与进展后再治疗获益相似，只有一项研究显示维持治疗增加OS。
维持治疗后缓解15个月，疾病再次复发，多发皮下结节（图3B），活检显示仍为1-2级滤泡淋巴瘤，患者参加临床研究，接受口服氯法拉滨治疗，获部分缓解，因髋关节置换术而退出试验。6个月后再次复发，仍为多个皮下结节，利妥昔单抗+苯达莫司汀治疗，获完全缓解。因该患疾病总是复发，故转诊至干细胞移植中心。
3.造血干细胞移植
自体和异体移植在滤泡淋巴瘤治疗中都有一席之地，移植时间因有效新药的使用和移植要求不断改善以及减低强度的预处理而不断变化。自体造血干细胞移植的原则是化疗或放疗剂量不断增加以对抗肿瘤细胞对标准剂量治疗的拮抗，因此更准确的说自体造血干细胞移植是高剂量化疗联合造血干细胞前体恢复造血功能。
以往研究显示第一次缓解的滤泡淋巴瘤接受自体造血干细胞移植并无生存获益，但对复发病例，就象该例患者，自体移植可获持续缓解，回顾性分析显示自体移植虽有获益，但与现代免疫化疗的比较缺少前瞻性研究。总之自体造血干细胞移植可用于缓解不足12个月、组织学转化或复发的3级疾病。
异基因造血干细胞移植在复发滤泡淋巴瘤中的应用正在增加，与自体移植相反，异体移植的作用主要在于免疫驱动移植物抗淋巴瘤作用，虽然复发率明显低于自体移植，但移植相关副反应和死亡率明显增加。减低剂量预处理能减少毒性作用，长期疾病控制率也很好，现在已成为我中心滤泡淋巴瘤异体移植的标准治疗。但异基因移植并不是一件简单的事，需要与患者讨论风险和治疗目标。
是否能够治愈是最常被涉及的问题，每个患者对治愈的定义是不同的。对自体移植来说，是否高剂量化疗能真正治愈是有争议的，以往研究显示25-40%患者可获10年无进展生存，而异体移植可获得无复发持续缓解，40-60%复发滤泡淋巴瘤患者可获得治愈。
对该患来说，移植是用作巩固强化治疗，应仔细评估每种方法的风险和获益。HLA配型显示患者和其兄弟全相合，因此拟行减低强度预处理的异基因造血干细胞移植，但患者兄弟的进一步医学检查不合格，亦未找到匹配无关供者，因此决定行高剂量化疗联合自体造血干细胞移植。
经白消安、环磷酰胺和足叶乙甙预处理后，成功植入并恢复。移植后18个月发生脑缺血，并有癫痫表现，持续使用抗凝药治疗至今。不久前患者71岁时与家人共同出游。现患者已移植后5年，仍处于缓解状态。
患者最终诊断为滤泡淋巴瘤（1-2级，IV期）。
参考文献
