专家共鸣：培门冬酶医治急性淋巴细胞白血病

专家共鸣：培门冬酶医治急性淋巴细胞白血病

近期，《中国肿瘤临床》杂志发表「培门冬酶医治急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤中国专家共鸣」1文，现整理以下，供各位医生朋友参考。淋巴造血组织恶性肿瘤中急性淋巴细胞白血病（ALL）、淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）和NK/T细胞淋巴瘤是常见类型。ALL和LBL是同一疾病在不同阶段的表现。ALL在青少年和儿童中发病率较高，占15岁以下儿童白血病的76%及所有儿童恶性肿瘤的35%。近年来恶性淋巴瘤的发病率也逐年上升，全国肿瘤登记中心报导年恶性淋巴瘤发病率为5.1/10万人，是恶性肿瘤发病率的第8位，其中的NK/T细胞淋巴瘤和前体T淋巴细胞淋巴瘤病发人数也明显增加。左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-Asp）作为儿童和成人ALL医治方案中的重要药物之一，研究者对其探索由来已久：年Kidd发现豚鼠血清可抑制小鼠淋巴瘤的增长。～年间Broome证实了豚鼠血清中抑制肿瘤增长的活性物资是L-Asp。随后Mashburn等发现可从大肠杆菌中提取L-Asp，这也是当今最经常使用的L-Asp制剂。L-Asp是一种降解血清中门冬酰胺（ASN）的细菌酶，因ALL细胞不能生成ASN，只能依赖于血浆中的ASN进行蛋白质合成，此时L-Asp便可通过耗竭血浆ASN抑制蛋白质合成，终究致使白血病细胞的凋亡。儿童和成人ALL引诱方案中添加L-Asp能够提高完全减缓率（CR）和治愈率。所以，L-Asp已成为ALL的最主要医治药物之一。随后一系列临床研究证实了L-Asp对ALL和淋巴瘤的重要医治作用，而成为医治该类疾病的基石。但是，L-Asp是来源于大肠杆菌的一种异源性蛋白，可刺激机体产生抗体，产生过敏反应，严重时危及生命，并下降L-Asp疗效和患者无病长时间生存。其抗药性产生的机制可能是患者染色体改变致使门冬酰胺合成活性提高，L-Asp活性下降。另外，L-Asp的半衰期短，在临床上需要屡次反复用药，住院时间长，给患者及医师带来不便。上述问题严重限制了L-Asp的运用。为提高L-Asp的有效性和安全性，人们把大肠杆菌来源的L-Asp与聚乙二醇及磷脂双份子层连接成为了脂质体门冬酰胺酶（pegaspargase，PEG-Asp）。该药是一种新型门冬酰胺酶制剂，与L-Asp相比，PEC-Asp不但保持了门冬酰胺酶的生物活性，而且药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态，避免被蛋白质酶分解，使PEC-Asp的半衰期较L-Asp明显延长到（7+2）天，成为长效门冬酰胺酶制剂。一次用药可替换L-Asp的屡次用药，缩短了住院时间，给患者及医师带来方便。PEC-Asp的另外一个特点是免疫原性下降，过敏反应明显减少，尤其是速发性过敏反应更少。其他不良反应与L-ASP类似。EG-Asp（Enzon公司，商品名：Oncaspar）分别于年和年在美国和欧洲取得批准上市，目前该药在美国及其他国家已成为医治ALL的一线药物，在欧洲作为二线药物。自年起，NCCN指南也推荐以L-Asp为基础的联合化疗为医治NK/T细胞淋巴瘤的一线方案，年开始推荐以PEG-Asp替换L-Asp。年我国江苏恒瑞医药公司自主仿造的PEG-Asp注射液进行的多中心Ⅱ期临床试验中，完全减缓率与L-Asp相同，但不良反应比L-Asp小。年该药经国家食品和药品监督管理局（CFDA）批准上市。上市以来，其在儿童和成人ALL和恶性淋巴瘤中已广泛使用，并积累了一定的临床经验。为更好地掌握和使用PEG-Asp，我们组织了多位国内血液内科、儿科、肿瘤内科医师及药理学专家，对年《培门冬酶医治急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤专家共鸣》进行更新，构成本共鸣，供临床医师参考。1.药理学、药代动力学及毒理学研究1.1药理学EG-Asp与L-Asp医治ALL和恶性淋巴瘤作用机制类似。人体内正常组织细胞能本身合成门冬酰胺（ASN）以保证其生长需要，但某些癌细胞，尤其是ALL细胞由于基因突变致使没法合成ASN，从而强烈依赖于宿主血浆中的ASN供给；而L-Asp能够将门冬酰胺分解成门冬氨酸和氨，耗尽血浆中的ASN，从而抑制肿瘤细胞的蛋白质合成、细胞分裂和细胞生长，终究致使细胞程序性死亡，其他正常细胞则不受影响。EG-Asp为惰性的、水溶性人T合成的化学聚合体polyethleneglycol（PEG）和门冬酰胺酶蛋白共价连接的产物，不但保持了L-Asp的生物活性，而且药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态，从而减少蛋白质酶解及肾脏排泄。PEG-Asp中的聚2乙醇允许L-Asp与酶的活性位点自由结合，且限制了L-Asp（从大肠杆菌分离的L-Asp）。被状内皮系统吸收，从而能够有效减低人体免疫系统的辨认。因此，Asp的聚乙二醇化大幅下降了抗体产生的可能性，同时下降或避免过敏等不良反应。另外，研究表明PEG-Asp在人体抗蛋白酶水解的能力比L-Asp提高10倍以上，从而使PEG-Asp的用药剂量和频率大幅减低。临床运用已证实，PEG-Asp保持了L-Asp的抗肿瘤作用，而过敏反应明显下降。1.2药代动力学Armstrong等研究表明，大部分PEG-Asp的药代动力学与L-Asp类似，表现为单相半衰期和单相消除期。在用L-Asp医治急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤的成年患者研究中，静脉注射L-Asp后测定早期血浆水平，其血浆半衰期不受剂量水平的影响，且与年龄、性别、体表面积、肝肾功能、疾病的诊断或程度无关。L-Asp注射后在血管空间内大量残留，并已在胸水和腹水中检测到该药物，但在脑脊液中未检测到。对PEG-Asp，其最重要的特点是半衰期延长，约为7天左右，较L-Asp的半衰期延长6～7倍，从而可增强药物疗效，下降用药频率，减少患者医治的经济本钱及不良反应。EG-Asp中的PEG或Asp部份抗体的构成，也可改变药物的药代动力学。对L-Asp有过敏反应者，其PEG-Asp半衰期比对Asp不过敏者短。更短的PEG-Asp半衰期则可能是Asp抗体产生而至。有PEG抗体者，其体内药物的清除率比正常人快。值得注意的是，随着PEG在各种常见产品如化妆品和食品等的运用，可能会使一般人群中的PEG抗体增加。2.临床运用医源性大肠杆菌和欧文氏杆菌的L-Asp在临床上应用于ALL医治已将近40年的历史。白PEG-Asp制剂在美国上市至年国产PEG-Asp上市，其应用于淋巴系统恶性肿瘤医治已获得一定的临床研究成果。研究证实，PEG-Asp不但可下降抗体发生率及免疫原性，同时也下降过敏反应发生率。且因其半衰期长，有效血药活性时间较长，可减少用药频率。其给药途径也更灵活、方便，经静脉滴注和肌肉注射都可。因此，大部分国家已将PEG-Asp替换L-Asp作为一线医治方案。年7月24日美国食品和药物管理局（FDA）批准PEG-Asp（培加帕酶，恩宗制药公司）作为ALL一线医治组成药物之一。2.1EG-Asp在ALL中的临床运用a.儿童ALLDinndorf等在年进行的一项随机、开放、多中心临床试验中，对FDA将PEG-Asp作为一线医治组成药物的决策提供了进一步的数据支持。研究纳入例未经医治的标危ALL儿童（年龄1～9岁），在引诱减缓期和延迟强化期医治时采取联合L-Asp或PEG-Asp的多药物化疗，其中PEG-Asp为单次剂量IU/IT12肌肉注射。实验结果显示，无论是PEG-Asp或L-Asp化疗，其医治的患者3年无事件生存率均接近80%。引诱期PEG-Asp联合化疗或L-Asp联合化疗下的脑脊液中ASN的消耗水平亦类似。研究再次证实，PEG-Asp可作为医治儿童ALL的一线药物。另外，Pieters等在一项随机对比实验中对天然L-Asp和PEG-Asp给药后血液中的抗体情况进行了比较。纳入例儿童给予不同剂量的L-Asp：引诱减缓期及再引诱期肌肉注射IU/m2，引诱减缓期及延迟强化期肌肉注射IU/m2，引诱减缓期及延迟强化期皮下注射IU/m2；PEG-Asp：引诱减缓期及强化期肌肉注射IU/m2，引诱减缓期及延迟强化期肌肉注射IU/m2。结果显示，患儿抗体阳性发生率L-Asp分别为35.5%，26%～42%和20%，PEG-Asp分别为11%和2%～11%。研究证实PEG-Asp可下降抗体发生率及免疫原性。我国培门冬酶Ⅱ期临床试验协作组于年将例患者（可评价疗效例）随机分为实验组（65例）与对比组（66例）。引诱医治用VDLD方案，实验组采取国产PEG-Asp注射液，对比组采取L-Asp。结果显示，在疗效和不良事件发生率方面两组间差异无统计学意义。过敏反应发生率方面，实验组为4.4%（3/68例），对比组为5.9%（4/67例）。研究证实，采取含PEG-Asp的VDPAP方案与含L-Asp的VDLP方案医治儿童ALL，其疗效、不良反应类似，但PEGJ-Asp具有作用时间长和使用方便的优点，特别对使用其他门冬酰胺酶制剂过敏或复发难治病例已显示出优势。ilverman等对PEG-Asp的血药浓度进行了检测，将例1～18岁初次诊断为ALL的患者纳入PEG-Asp方案医治。受试者分为标危组和高危组。所有患者均使用3天甲泼尼龙(methylprednisolone，MPS）作为引诱减缓的开始，随后多种药物联合医治28天。其中药物包括每周使用1次长春新碱（VCR），每天使用泼尼松（PDN）或MPS，2剂多柔比星（DOX），低剂量甲氨蝶呤（MTX）。且在医治的第7天，所有受试者均接受PEC-Asp单剂IU/m2静脉滴注1h。结果表明，在PEG-Asp单剂量IU/m2静脉滴注医治下，受试者的门冬酰胺酶有效血药浓度活性时间可维持2周乃至更久。临床试验证据提示，PEG-Asp有效的安全剂量为～IU/m2，可2周给药1次，从而减少用药频率，节省患者医治的本钱。另有研究探索PEG-Asp的给药途径。对16例受试者（平均年龄7岁）事前不给予肌肉注射，仅静脉滴注PEG-Asp平均2个剂量，对比组27例患者仅肌肉注射PEG-Asp平均3个剂量。实验发现，仅使用PEG-Asp肌肉注射和仅使用静脉滴注的受试者其过敏反应发生率类似，且PEG-Asp的静脉滴注剂量与肌肉注射剂量相近（但在产生急性胰腺炎和血栓时，不建议继续静脉滴注PEG-Asp）。因此，临床上采取PEG-Asp医治的患者，给予静脉滴注或肌肉注射都可。近年来国内也有其他研究机构及学者对PEG-Asp进行探索并得出类似结论。中国医院儿童血液病诊疗中心于年选取例初治ALL患儿作为研究对象，其中例患儿接受L-Asp方案引诱医治，例接受含PEG-Asp（国产艾阳）的化疗。随后给予VCR、柔红霉素（DNR）及地塞米松（DXM）进行引诱化疗。结果显示二者的骨髓状态差异无统计学意义。由此也证实了PEG-Asp医治初治ALL患儿的疗效与L-Asp相当。另外，医院在年7月至年7月收治了60例ALL儿童患者进人临床研究，引诱医治采取VDLD（VCR+DNR+PEG-Asp/L-Asp+PDN），随机分为2组。视察组给予PEG-AspIU/m2，对比组给予L-AspIU/m2。VCR、DNR、PDN剂量同视察组。研究发现视察组与对比组在完全减缓率、3年无进展生存率及总生存率方面差异无统计学意义。证实PEG-Asp代替L-Asp作为医治方案是可行的。.成人ALL相对儿童的药效学、药动学和安全性研究，左旋门冬酰胺酶在成人的研究方面则非常有限。Faderl等运用hyper-CVAD为基础改进方案，加大了VCR、DXM和L-Asp（开始的62例患者运用L-Asp，其余患者运用PEG-AspIU/m2，i.v.，dl）的剂量，作为挽救性方案医治90例复发或难治性的成人ALL。实验发现4例患者（47%）取得完全减缓（CR），到达CR的中位时间是29（18～80）天，中位CR持续时间、PFS和OS分别为5、6.2和6个月。CR患者中位OS为10.2（1.4～69.5）个月，因此证实PEG-Asp医治成人ALL与L-Asp具有同等疗效。另外，Douer等对25例受试对象进行PEG-Asp的临床USCⅡ实验，受试对象年龄为17～55岁，PEG-Asp剂量为IU/m2，静脉滴注后16%的受试对象出现肝毒性（3、4度），完全减缓率为96%，4年总生存率为31%，无复发生存率为40%。初诊的成人ALL患者采取PEG-Asp医治可产生持久的门冬氨酸耗竭，且安全性、耐受性良好。Wetzler等针对85例ALL成人患者（年龄17～70岁）进行了CALGB临床试验。PEG-Asp引诱期间IU/m2，d5、d22，初期强化IU/m2，54%患者产生高胆红素血症（3度），完全减缓率为84%，25%患者到达7.8年总生存期。无复发生存率为22%，且未出现过敏反应，无骨髓移植者。2.2EG-Asp在恶性淋巴瘤中的临床运用恶性淋巴瘤是近年来发病率增长最快的肿瘤之一，随着WHO淋巴造血组织肿瘤分类的细化和人们认识的提高，NK/T细胞淋巴瘤和前体T淋巴母细胞淋巴瘤的患者明显增加。这两种类型的T细胞淋巴瘤病发有明显的区域散布特点，在欧美国家发病率较低，而在我国及亚洲国家发病率较高。NK/T细胞淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6.5%～9%，而前体T淋巴母细胞淋巴瘤约占成人NHL的2%～8%，占儿童NHL的40%左右，大多数为侵袭性，在初诊时半数以上患者为Ⅳ期，如无有效医治，患者常在短期内死亡。a.儿童恶性淋巴瘤Winter等在以抗代谢药物为基础医治儿童急性T淋巴细胞白血病研究中发现，在初诊为急性T淋巴细胞白血病（29例）和非霍奇金淋巴瘤（16例）的儿童中，采取MTX、巯嘌呤（MP）替换替尼泊苷（VM-26）、阿糖胞苷(Ara-C），PEG-Asp取代天然L-Asp的方案是可行的。另有研究人员分别于CCLG-及NHL-BFM90方案中使用PEG-Asp医治ALL与LBL患儿例，结果提示以PEG-Asp替换L-Asp作为一线医治安全有效。.成人恶性淋巴瘤Muss等每2周1次肌肉注射IU/m2的PEG-Asp医治21例难治性非霍奇金淋巴瘤患者的研究显示，在此剂量下医治有效。Wen等对年1月至年8月期间纳入的20例结外NK/T细胞淋巴瘤患者进行研究，所有患者均在第1天肌肉注射PEG-AspIU/m2，每21天为1个周期。同时接受联合化疗：CHOP（5例），EP-OCH（7例），GEMOX（7例），CHOP联合博来霉素(BLM，1例）。结果显示，在2至5个周期以后（中位4个周期），CR为25%，ORR为60%，无过敏反应产生，无医治相干死亡报导。国内一项研究在年6月至年3月采取改进SMLIE方案医治7例Ⅲ～Ⅳ期的结外NK/T细胞淋巴瘤，CR5例，PR1例，PD1例，近期总有效率为85.7%，CR率为71.4%。该结果提示改进的SMILE方案医治初治或难治性NK/T细胞淋巴瘤疗效较好，毒性可耐受，值得临床进一步探讨。平凌燕等回顾性分析年1月至年3月接受PEG-Asp联合化疗的32例淋巴瘤患者的临床资料，其中NK/T细胞淋巴瘤患者22例，淋巴母细胞淋巴瘤患者10例。NK/T细胞淋巴瘤患者使用CHOP-L[环磷酰胺（CP）、VCR、DOX、醋酸泼尼松、PEG-Asp]方案或L-OP（PEG-Asp、VCR、DXM）方案；淋巴母细胞淋巴瘤患者使用BFM-90方案，包括VDLP（VCR、DNR、PEG-Asp、PDN）、CAT（CP、Ara-C、6-MP）、大剂量MTX，其中VDLP部份的PEG-Asp剂量均为IU/m2，分3个部位肌肉注射，给药前30min静脉输注DXMmg，同时给予盐酸异丙嗪12.5mg，每2～3周重复1次，预防超敏反应。实验发现，总有效率为71.9%（23/32），完全减缓率为40.6%(13/32），部份减缓率为31.3%（10/32）。该临床结果提示PEG-Asp的过敏发生率较L-Asp明显下降，虽然存在较多其他不良反应，但均在可耐受和可控范围内。因此，该药安全性较好，给药简单，临床使用方便。对复发难治NK/T细胞淋巴瘤及淋巴母细胞淋巴瘤患者均属于可选择药物。3.不良反应及处理EG-Asp与L-Asp所引发的不良反应类似，主要包括过敏反应、肝功能伤害、出血凝血或纤溶障碍、血栓形成、急性胰腺炎、电解质紊乱及糖代谢紊乱等。3.1EG-Asp抗体产生L-Asp医治的一个严重问题在于产生抗门冬酰胺酶抗体（Ab），该抗体可以中和酶活性，并常致使对L-Asp耐药，是不是影响预后还有待进一步临床研究。PEG-Asp中聚乙二醇的聚合，下降了抗体产生的可能性（表1）。3.2过敏反应EG-Asp过敏反应发生率为天然L-Asp的30%。接受PEG-Asp医治患者出现过敏反应者极少，较L-Asp安全，但仍有极少数患者产生急性过敏反应，特别有L-Asp过敏史者发生率较高，给药时须备常见的抢救药物及装备。鉴于PEG-Asp较少产生过敏反应，使用前不需做药物过敏源皮试，但在使用前应酌情给予地塞米松、开瑞坦及盐酸异丙嗪等，以预防过敏反应的产生。过敏反应一般表现为荨麻疹、急性喉头水肿、支气管痉挛、血清病和过敏性休克。用药前后应密切监测呼吸、血压、心率及出入量。一般给药后周密视察3小时，避免过敏反应的产生。抢救措施与处理青霉素过敏相同，应采取肾上腺素、糖皮质激素（琥珀酸氢化可的松等）、抗组胺药物及吸氧等进行医治。另外，在避免过敏反应方面联合医治被认为比单一疗法更加有效，因其医治进程可抑制天冬酰胺酶的免疫反应。3.3肝功能伤害EG-Asp安全耐受性较好，肝功能异常一般为I和Ⅱ级不良反应。最常见的是肝脏转氨酶升高，胆红素升高。Ⅲ和Ⅳ级不良反应仅0.1%～1%。一般在运用PEG-Asp时应周密注意肝功能及胆红素。产生肝功能异常者，可给予一般的保肝对症医治。对运用PEG-Asp前肝功异常患者应进行降酶、保肝医治，待肝功能恢复正常时再运用。3.4止血、凝血或纤溶障碍运用PEG-Asp的患者可产生凝血酶原时间延长、部份凝血活酶生成时间延长、低纤维蛋白原血症等凝血纤溶异常。有报导L-Asp凝血纤溶异常的发生率约为50%～96%，而PEG-Asp约为25%～60%。一般凝血纤溶异常但致命的出血较少见，但一定要与血栓相鉴别。当纤维蛋白原下落引发出血症状时可给予新鲜血浆及纤维蛋白制剂医治，定期监测凝血指标及纤维蛋白原定量。3.5血栓的构成EG-Asp在医治ALL或恶性淋巴瘤时易发生血栓，主要为脑血栓及深部静脉血栓，偶可产生极少见的肺栓塞。临床表现多在L-Asp化疗期间或停药后1周内出现，可有不同程度m血偏向或血栓形成等，其中颅内出血及血栓发生率为1%-2%。蛋白s水平可作为脑血栓构成监测指标之一。一般对血栓高危患者，尤其是同时联合化疗的成年患者，可以给予小剂量低份子肝素～IU/d预防医治，但还没有循证医学证据证明在给予抗凝预防后血栓形成发生率下降。一般产生脑血栓及深部静脉血栓时应给予抗血栓医治。临床上停用L-Asp时，需及时给予维生素K、凝血物资医治。医治出血症状可给予新鲜血浆及纤维蛋白原制剂，并定期监测凝血指标及纤维蛋白原定量。据欧美学者报导，对高危血栓形成的成人患者，运用PEG-Asp的同时可用阿司匹林预防血栓形成。3.6急性胰腺炎EG-Asp运用中也可产生胰腺炎。门冬酰胺酶医治后产生的急性胰腺称为AAP，特别见于成年患者，是PEG-Asp主要不良反应之一。AAP可发生于PEG-Asp化疗的各个阶段，发生率0.4%～2%，联合化疗可达10%左右。预防性低脂肪饮食，周密视察患者的临床症状，和血、尿淀粉酶浓度、胰腺超声及CT影象学检查，是预防和发现胰腺炎的重要措施。国外学者对成人运用PEG-Asp常给予多肽类，如奥曲肽预防医治。由于血、尿淀粉酶指标无特异性，应进行血浆胰岛素、胰肽酶监测，一般可作为初期诊断指标。使用PEG-Asp进程中，患者一旦出现腹痛、血压下落、血淀粉酶U/L，彩色B超及CT提示胰腺增大及水肿，应立即按胰腺炎急症处理。确诊AAP后禁食、补液、保持水电解质酸碱平衡，给予奥美拉唑抑制胃酸，奥曲肽、乌司他丁抑制胰酶分泌，小剂量甲强龙（MPS）减轻炎症反应，并给予中药芒硝腹部外敷消肿止痛、初期使用碳青霉烯类广谱抗生素，纠正低蛋白血症，保持主要脏器功能。3.7电解质紊乱在运用PEG-Asp时要注意电解质平衡。PEG-Asp直接引发离子紊乱较罕见，因此这与联合化疗及感染相干。注意低钠血症、低钾血症及低蛋白血症，应初期发现及时对症医治。3.8糖代谢紊乱抑制胰岛素功能可能致使2%-3%使用PEG-Asp的患者出现高血糖症。且在引诱医治阶段糖皮质激素的运用，将会加重并延长高血糖症。因此，医治前应询问是不是有糖尿病史，并告知患者高血糖的症状，在医治中应监测患者血糖情况。若在医治中出现血糖增高，可采用胰岛素进行医治，此类患者通常对胰岛素较为敏感，可从小剂量开始，另外，少数患者还可出现低血糖。3.9儿童不良反应L-Asp医治进程中过量消耗血液中门冬酰胺的同时，机体内某些代谢旺盛的器官，如肝、胰等正常细胞代谢也遭到影响，可产生多种不良反应，乃至包括坏死性胰腺炎、药物性糖尿病、凝血功能障碍、肝功能伤害等。另外，L-Asp作为异种蛋白制剂，由于其高免疫原性，可引发机体较高的过敏反应发生率。曾有报导显示，儿童初次接受L-Asp医治的急性过敏反应发生率可达24%，乃至出现过敏性休克等危重情况。虽然L-Asp可明显改良儿童ALL疗效，但因其严重的过敏反应及众多的毒副作用，在一定程度上限制了其临床运用和疗效。PEG-Asp通过对Asp的聚乙二醇化，在很大程度上克服了L-Asp过敏反应导致用受限的弱点。李颖等对PEG-Asp在儿童ALL临床运用中的安全性进行了评估。年10月至年8月前后共有32例患儿由于对大肠杆菌L-Asp过敏而使用PEG-Asp替换化疗共46次，所有患儿均使用CCLG-ALL方案规范诊治。研究结果显示，46例次PEG-Asp医治中，仅1例（2%）产生典型的过敏反应，以明显的风团样皮疹伴瘙痒为主要表现，有1过性喉头异物感，经吸氧、平静等处理后很快减缓。其他不良反应发生率均未超过报导中的L-Asp不良反应发生率，且程度轻。研究表明，PEG-Asp应用于儿童ALL医治中，具有较高的安全性和较轻的不良反应，患儿允从性好，推荐作为对L-Asp过敏患儿的替换医治。4儿童/成人ALL及恶性淋巴瘤医治方案4.1儿童ALL医治方案LG-ALL多中心协作医治方案我国目前大多数采取中国儿童白血病协作组CCLG-ALL多中心协作方案医治儿童ALL。有研究年4月至年3月收治例ALL患儿采取CCLG-ALL医治研究，受试对象的中位年龄为4岁。标危组医治方案：1）引诱减缓医治：VDLD2（表2）。2）初期强化医治：CAM（表3）。3）巩固医治：HD-MTX+6-MP。4）延迟强化医治：VDLD3→CAM。5）保持医治：6-MP+MTX/VD+IT。总疗程均2年。p高危组用药基本相同，仅柔红霉素加用2次，d22，29表3CAM方案中危组医治方案：1）引诱减缓医治：VDLD4。2）初期强化医治：CAM2次。3）巩固医治：HD-MTX+6-MP。4）延迟强化医治I：VDLD3至CAM。5）中间保持医治：6-MP/MTX。6）延迟强化医治Ⅱ：VDLD3→CAM。7）保持医治：6-MP+MTX/VD+TIT。总疗程女性2年，男性2.5年。高危组医治方案：1）引诱减缓医治：VDLD4。2）初期强化医治：CAM2次。3）巩固医治：（HR-I，HR-2，HR-3）2次循环。4）延迟强化医治：VDLD4→CAM。5）保持医治：6-MP+MTX/CA/VD+TIT。总疗程女性2年，男性2.5年。疗效：研究发现例平均生存时间（19.2±0.6）个月。病死率5.1%，标危组2例，中危组1例，高危组7例。化疗相干病死率占0.5%。复发率10.2%，其中例在33天内完全减缓。CR率为94.4%，平均减缓时间（23.4±9.7）天。可见CCLC-ALL方案医治儿童ALL的完全减缓率较高，初期复发率低，化疗相干病死率低。若在医治初期进行评估再调整化疗强度可提高完全减缓率，下降复发率，提高长时间生存率，减少化疗相干病死率和不良反应。4.1.2PEG-Asp联合化疗医治儿童ALL的其他医治方案地西他滨(decitabine)、PEG-Asp和伏立诺他（vorinostat）联合化疗医治复发型ALL。伏立诺他mg/m2口服、地西他滨15mg/m2静脉注射，PDN40mg/m2、VCRl.5mg/m2、DOX60mg/m2、PEG-AspIU/m2、鞘内阿糖胞苷70mg。EG-Asp和氯法拉滨联合用药：泼尼松龙60mg/m2口服，dl-28；每周4个剂量的长春新碱1.5mg/m2和4个剂量的柔红霉素36mg/m2，均静脉注射。中枢神经系统无白血病细胞的患儿前7天接受单剂量鞘内甲氨蝶呤（MTX）；已产生白血病细胞侵袭中枢神经系统的患儿则接受额外2个剂量的鞘内MTX；巩固方案包括环磷酰胺mg/m2,MTXlg/m2,PEG-AspIU/m2,氯法拉滨40mg/m2。4.2成人ALL医治方案MOAP方案是难治性或复发性成人急性淋巴细胞白血病的医治方案，有良好的耐受性和有效性。MOAP方案：在dl，d14，MTXmg/m2静脉注射最少15min;以后PEG-AspIU/m2静脉滴注（最大剂量IU）延续h。cll、7、14，VCRl.4mg/m2（最大剂量2mg）延续滴注最少15min。在d1～5，d14～19，泼尼松龙mg口服/d。另外，成人ALL还有以下经典医治方案（表4）。4.3恶性淋巴瘤医治方案4.3.1PEG-Asp+Gemox+Thalidomide方案用于初治Ⅲ/Ⅳ期及难治复发NK/T细胞淋巴瘤见表5。

剂量调剂：1）第1次出现4级骨髓毒性延续大于7天或3级骨髓毒性伴发热，化疗药物（DXM、PEG-ASP除外）剂量减少25%。2）第2次出现4级骨髓毒性延续大于7天或3级骨髓毒性伴发热，化疗药物（DXM、PEG-ASP除外）剂量减少50%。最多允许2次剂量调剂。3）第1次出现≥2级转氨酶、总胆红素增高、白蛋白下落、APTT延长、纤维蛋白原下落，且下次化疗前未能恢复至1级之内，PEG-ASP剂量减少25%。4）第2次出现≥2级转氨酶、总胆红素增高、白蛋白下落、APTT延长、纤维蛋白原下落，且下次化疗前未能恢复至1级之内，PEG-ASP剂量减少50%。最多允许2次剂量调剂。5）当出现≥3级的非血液学毒性（如恶心、呕吐、乏力、体重下降等），且下次化疗前未能恢复至1级之内，化疗推延，直至毒性下降至1级之内，最多允许推延14天。如14天内毒性恢复至1级之内，下程化疗所有药物剂量减少25%。4.3.2改进SMILE方案用于NK/T细胞淋巴瘤见表6。4.3.3AspaMetDex方案用于NK/T细胞淋巴瘤见表7，表8。4.3.4改进BFM-90方案医治T淋巴母细胞淋巴瘤见表9。

EG-Asp不做皮试，但用药前给予抗过敏医治（地塞米松、异丙嗪、开瑞坦）以上方案2周重复，共6个周期。5.药物经济学聚乙二醇的聚合使PEG-Asp不良反应大幅下降，并显著增强药物的疗效。另外，由于其半衰期延长，较长时间内只需一次性注射，减少了用药频率，患者允从性较好。谢淑佩等在一项单中心、随机、对比实验中共纳入例岁的ALL患儿，结果显示PEG-Asp组（1.9次）的用药次数明显少于L-Asp组（7.5次）。王岳等在另外一项单中心、随机、对比实验中共纳入例确诊为ALL且完全减缓半年以上的患儿，结果显示PEG-Asp组的平均住院时间[（11.5±7.1）d]明显短于L-Asp组[（18.5±4.9）d]。研究证实，PEG-Asp可减少住院时间，节省住院开支，从而下降患者医治的经济本钱。因此，在保证疗效和安全性的条件下，PEG-Asp较L-Asp的药物经济学更优。编写人员马军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）；沈志祥（医院）；朱军（医院）；吴敏媛（医院）；赵维莅（医院）；黄慧强（医院）；郭哗（医院）。注：该文由中国临床肿瘤学会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组、中华医学会儿科血液学分会、中国抗淋巴瘤同盟制定，并发布在《中国肿瘤临床》杂志的年42卷第24期。

长按辨认

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