乳腺癌流行现状治疗进展及临床诊疗经验分
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于志勇，主任医师，研究员，博士后，山东大学医学院、济南大学山东省医学科学院肿瘤学硕士研究生导师，医院乳腺病中心外一科主任。年8月毕业于山东医科大学医学系，同年就职于医院并工作至今。年8月至年7月于美国俄勒冈医科大学肿瘤研究院做博士后，美国Legancy总医院乳腺病中心高级访问学者；年7月至年7月于美国韦恩州立大学医学院Karmanos癌症中心做博士后。拥有美国肿瘤外科医师培训合格证书。
担任山东省医师协会乳腺甲状腺医师分会副主任委员，山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会常委，海西乳腺微创美容外科专家委员会常委，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会理事，医院乳腺专业委员会委员。担任《山东医药》、OncoRep、CancerMedcine、IntMolMed等杂志特约审稿人。擅长乳腺肿瘤外科及综合治疗，拥有乳腺肿瘤基础研究实验室。主持多项国家级和省部级课题，目前承担科研经费余万元；主持山东省科技厅科学发展计划项目“预测乳腺癌转移的分子模型的建立”；山东省自然科学基金项目“P53修饰对EGFR靶向抑制三阴性乳腺癌的影响”“耐受TKI三阴性乳腺癌EGFR/PI3K/Akt信号通路的影响因素研究”；中国医学基金会“他莫昔芬辅助治疗乳腺癌失败后一线挽救治疗芳香化酶抑制剂药物选择研究”等。先后获得中国医药教育协会科技成果三等奖1项、山东省医学科学院成果二等奖2项、山东省自然科学一等奖1项、山东省科技成果三等奖2项、山东省医学科技进步三等奖2项。主编《乳腺癌挽救治疗的决策艺术与临床实践》，作为第一作者或通讯作者发表SCI论文30余篇，其中包括CancerResearch、JBC、IntJMolMed等杂志。在国内核心期刊如《中华肿瘤杂志》《中华医学杂志》等杂志发表论文60余篇。拥有国家级发明及实用专利4项。
医学前沿网：尊敬的于教授您好，非常感谢您在百忙之中抽出时间接受医学前沿网的采访。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来乳腺癌的发病率有上升的趋势，且发病呈年轻化趋势，年轻乳腺癌患者在西方国家较少见，而在我国较多，能否请您介绍一下目前我国乳腺癌流行病学特点？您认为可以采取哪些有效措施以降低乳腺癌的发病率和死亡率？
于志勇教授：乳腺癌目前位居全世界女性恶性肿瘤的榜首。中国抗癌协会公布的统计数字显示，我国近年来乳腺癌发病率正以每年3%～4%的速度递增，成为城市人群死亡率增长最快的癌症，发病年龄也呈年轻化趋势。我国乳腺癌的好发年龄为45～55岁，欧美等西方国家女性乳腺癌的发病高峰年龄为55～65岁，中位年龄为59岁，我国乳腺癌平均发病年龄较西方国家提前10年，最新资料显示我国女性乳腺癌发病最高峰年龄为49岁。导致该现状的原因主要为人种的差异，欧美等西方国家人群发病年龄较晚，而我国乳腺癌发病年龄较早；乳腺癌的一项重要诱因即雌激素水平升高，长期工作紧张、精神压力大，导致内分泌失调，雌激素水平异常，上述不良因素均可诱发乳腺癌。乳腺癌发病的真正病因和机制尚未明确。外因和内因共同发挥作用，而外因和内因往往相互作用。还有许多原因与乳腺癌发病相关，如月经初潮过早、绝经期推后、不生育、不母乳哺婴、不恰当应用雌激素、接触过量放射线、重度不典型乳腺增生及有乳腺癌家族史等。
虽然我国乳腺癌治疗思路与国外接近，但治疗水平与国外仍有较大差距，尤其是我国乳腺癌发病年龄较早，病情较复杂，导致诊断、治疗均较困难。因此，建议女性最好在早期进行乳腺癌筛查，中年以后可以每年做1次乳腺钼靶检测。年轻乳腺癌患者由于自身不够重视以及乳腺致密等诸多因素，临床漏诊率相对较高。通过自我检查、健康查体、彩超检查和乳腺钼靶等4种方式可较早发现乳腺癌，可通过下列方面预防：①病因预防，从引起肿瘤发病的因素改变，养成健康的生活习惯，力图降低1/3的肿瘤发病率；②早期诊断和早期治疗是提高肿瘤治愈率、延长患者生存期的最有效方法；③临床预防或康复性预防。对患者进行心理治疗、康复治疗、支持治疗等，提高晚期肿瘤患者的生活质量。
医学前沿网：资料显示，近年来欧美国家乳腺癌死亡率已呈下降趋势。死亡率的下降与早期发现有很大的关系。您从事肿瘤外科工作近30年，肿瘤外科理论与临床工作经验丰富，能否请您介绍一下乳腺癌的早期诊断及目前关于早期诊断有哪些新的研究进展？这些新进展对乳腺癌的治疗有哪些具体的推动作用？
于志勇教授：目前普遍认为，早期诊断乳腺癌可有效改善患者的预后。随着生物医学工程、电子计算机技术的广泛应用，以及新的超声和放射诊断技术的不断完善，乳腺癌的临床诊断水平得到了极大提高。临床有可疑症状体征者，应进一步通过联合检查明确病变性质及程度，根据具体情况有目的地选用钼靶摄片、超声分析、磁共振检查、乳腺导管纤维内窥镜检查、脱落细胞学检查及分子生物学分析等确定病变的性质及部位。总之，对怀疑为乳腺癌的乳腺微小病变，应有针对性地采用多种检查手段联合诊断，如辅助检查仍不能确诊，应及时进行组织活检以明确病变性质。
近年来，在有关乳腺癌的病因、诊断、治疗、预后判断及乳腺癌发生、发展过程中的分子生物学变化等方面的研究出现了许多新的进展。乳腺癌的早期诊断依赖于分子生物学和分子流行病学新技术的分析，通过传统病理形态来早期诊断乳腺癌的概念已逐步发生了改变。随着科学技术的发展，乳腺癌的研究由细胞病理学进入分子病理学领域，乳腺癌中越来越多的分子缺陷被揭示，许多分子生物学技术已被用于乳腺癌的早期诊断，分子病理诊断已逐步成为乳腺癌诊断的一项重要内容，并从分子水平检测基因异常，可早期发现乳腺癌。对有乳腺癌家族史的特定人群进行BRCA1、BRCA2基因检测，但大规模普查费用昂贵，且有家族史的乳腺癌患者BRCA1、BRCA2基因突变率报道不一，因此某些检测的实用价值仍需探讨。
医学前沿网：三阴性乳腺癌是一类侵袭性肿瘤，目前针对这类乳腺癌的治疗方案有限，一旦出现转移，则患者临床预后较差。我们了解到您主持了省科技厅课题“三阴性乳腺癌的认识与治疗选择研究”，能否请您为我们介绍下目前该研究的现状？临床工作中，如何为这类患者制订最佳的治疗策略以实现个体化治疗？
于志勇教授：三阴性乳腺癌具有特殊的生物学行为和临床病理特征，如肿瘤直径较大、淋巴结转移率高、肿瘤较小时即可出现较高的远处转移率和局部复发率，预后较其他类型乳腺癌差。三阴性乳腺癌患者占我国乳腺癌患者的15%～20%，且年轻化趋势较明显，常见于40岁以下女性。由于没有内分泌和靶向HER-2治疗的机会，针对此类患者的治疗方法仍较为单一，因此只能将化疗作为主要的治疗手段。研究表明，三阴性乳腺癌患者较非三阴性乳腺癌患者内脏（肺、肝脏、脑）转移率高。
我们的研究初步发现，三阴性乳腺癌患者表皮生长因子受体（EGFR）表达水平相对较高，与非小细胞肺癌类似，给予三阴性乳腺癌患者EGFR抑制剂，取得了一定的效果，但患者容易产生耐药；而针对耐药我们发现，EGFR高表达的患者P53也高表达，针对P53靶点给予纠正，相对能发挥EGFR的增敏作用。目前也有相关基础研究结果初步发表，但具体应用仍需一定的时间。
临床工作中应高度重视三阴性乳腺癌患者的治疗，增加复查频率，对有可能危害患者远期生存的病灶应加大检查力度。
医学前沿网：外科手术是治疗乳腺癌的主要手段。前哨淋巴结活检（SLNB）替代腋窝淋巴结清除术（ALND）术后并发症明显减少，复发率低，是早期乳腺癌患者的理想术式，也成为了乳腺癌治疗发展的新方向。与后者相比，您认为SLNB在乳腺癌治疗中的优点有哪些？
于志勇教授：ALND是传统的乳腺癌手术的重要组成部分，是判断预后及分期的重要手段，但其阻断了腋窝的淋巴回流，导致上肢淋巴水肿、神经损伤、上肢运动功能障碍等并发症。对于SLNB的重视始于20世纪90年代末，对患者的分子生物学特点有深刻了解才采取该手段。我院SLNB开展相对较早，临床上属于常规治疗手段。既往认为，乳腺癌患者需行全身性治疗，但目前认为，病情发展需要一定的过程，淋巴转移为主要转移途径，而前哨淋巴结是原发肿瘤引流区域发生淋巴结转移的必经途径，以此进一步转移至远端淋巴结。多中心、单中心、国内外研究发现，SLNB无转移，则腋窝淋巴结进一步转移的可能性微乎其微，而一旦出现转移，则为假阴性，但可将其控制在5%左右。因此，大部分早期乳腺癌患者并未出现腋窝淋巴结转移，可以采用SLNB替代ALND，避免ALND为患者带来的并发症。虽然SLNB手术范围小，患者损伤小，但其治疗效果却未降低。
医学前沿网：目前，早期发现的乳腺癌在国内行乳房保乳术的比例很低，医院都不具备做这种手术的能力，医院也没有单独的乳腺外科。而在欧、美、日等发达国家，保乳率为50%～70%，能否请您为我们介绍下我国目前保乳术的发展现状？什么情况下患者可以行保乳术？保乳术是否会增加术后复发风险？
于志勇教授：乳腺癌手术治疗经历了由小到大的过程，伴随着肿块局部切除、超根治术、扩大根治术、保留胸大肌和（或）胸小肌的改良根治术的术式转变。随着手术范围的扩大，患者术后生存率并无明显改善。因此，保乳术应运而生，乳腺癌的外科治疗随之进入保乳手术时代。目前，保乳术在我国并不是太普遍，医院提倡保乳术。我院保乳率达20%左右，但在经济发达地区，医院保乳率可达50%以上。欧美等发达国家早期乳腺癌患者接受保乳术的比率高达50%～70%。与传统乳房切除术相比，保乳术患者生存率无明显差异。年美国圣安东尼奥乳腺癌会议上公布的一项大型回顾性研究的长期观察数据显示，乳腺癌保乳治疗（乳腺肿瘤切除术后辅以放疗）患者生存率优于乳房切除术。该数据由荷兰国际乳腺癌中心的一项长达10年的观察性研究提供，纳入研究的女性乳腺癌患者超过例。研究结果显示，接受保乳术治疗的患者相对于仅接受乳房切除术的患者10年后死亡的相对风险降低了近20%（HR＝0.81，P＜）。接受保乳治疗的患者10年总体生存率高于接受乳房切除术的患者（76.8%︰59.7%）。
早期乳腺癌可以进行保乳术，SLNB如为阴性可能就不必行ALND。对于适合行保乳术的患者，具体已达成了一定共识，主要包括下列几方面：①患者年龄别太小；②肿瘤直径通常＜3cm；③肿瘤需位于乳房的外周，而非中心区。如果乳房太小，肿块较大，保乳术难以得到较好的乳房外形，这种保乳无意义。
保乳术是将肿瘤及其周边的部分正常组织切除，但需保证切缘阴性。保乳术后还需进行相应的化疗、放疗以及内分泌治疗等。如果治疗方法合适，并不增加转移和复发的风险。一般情况下，保乳术后需行放疗，以降低肿瘤局部复发率。
医学前沿网：近期BestofASCOEventinChina在杭州召开，会议上提出了许多新的有代表性的临床研究，为乳腺癌的治疗提供了重要依据。您认为对于乳腺癌患者的诊断及治疗还有哪些问题需要进一步纳入研究范围？您目前比较
于志勇教授：目前，关于乳腺癌的复发、转移、晚期乳腺癌治疗药物的选择与开发一直是研究的热点，耐药的逆转、新药的研发应用、激素受体阳性复发转移后可以选择一些靶向治疗克服耐药，同时也为患者带来了新的治疗获益。乳腺癌的治疗是在挽救患者生命基础上追求生活质量的提高，在临床治疗中我们注重乳房Ⅰ期重建，甚至对一些晚期不能开展乳房Ⅰ期重建的患者进行Ⅱ期乳房重建，积极进行科研创新，开展了关于“Ⅱ期乳房重建”的课题研究及美容整形系列研究，以增强患者自信心，提高其生活质量，注重功能康复、心灵康复等方面的治疗研究。
医学前沿网：紫杉醇在肿瘤的治疗领域发挥了重要作用。在乳腺癌的化疗中，含紫杉类药物的辅助化疗也显示出显著的优越性。您从事临床工作多年，对化疗药物的选择和应用具有相当丰富的经验，能否请您介绍一下紫杉醇脂质体的临床应用体会？您认为紫杉醇脂质体在乳腺癌的治疗中有哪些优势？
于志勇教授：目前乳腺癌的化疗药物以蒽环类及紫杉类药物为基石，紫杉类药物在乳腺癌的治疗中具有不可替代的作用。关于紫杉类新药的研发和临床应用均需寻找高效、低毒的治疗方案。
与普通紫杉醇相比，紫杉醇脂质体具有细胞亲和性、靶向性、缓释性、降低药物毒性和提高药物稳定性的特点。具体表现为以下几方面：①解除了由溶媒引发的超过敏风险。紫杉醇脂质体从根本上革除了普通紫杉醇注射液必需使用的聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇混合溶媒，革除了超过敏反应发生风险，可不作预处理，为临床用药提供了方便，免除了大剂量使用激素产生的不良反应；②紫杉醇脂质体在体内半衰期延长、血药浓度波动小，对血液系统、血压、肝功能和心肺系统影响更小，胃肠道不良反应更少，明显提高机体对紫杉醇的耐受性，有助于患者尽快完成治疗，提高其生存质量；③药物在肝脏、肺、淋巴组织等组织器官中的浓度明显增加，跟踪检测不增加该器官毒性，有利于局部病变的治疗，临床治疗总有效率更高。
医学前沿网：贵科室是山东省乳腺病中心、山东省乳腺病诊断治疗技术研究推广中心的临床科室，山东省医药卫生重点学科，拥有雄厚的临床技术实力和国内一流的乳腺肿瘤专业队伍，临床工作全方位与国际接轨，坚持规范化的乳腺癌综合治疗策略，并个体化施治。您作为学科带头人，能否为我们介绍下贵科室的诊疗特色及发展规划？在当前医疗环境背景下，您认为坚持或采取怎样的医疗理念才能为患者提供更好的诊疗服务？
于志勇教授：目前，本科室临床工作全方位与国际接轨，科室医生英文水平均较高，科研意识强，与国外的交流、沟通较多，及时学习国外新的研究进展，积极申报科研课题及科研创新项目，以乳腺肿瘤综合治疗卓越的成效而享誉国内。年率先在国内开展保留乳房治疗，年开展SLBN及ALND系列研究，在乳房切除术后乳房重建、合理缩小腋淋巴结清除范围等方面的工作居于国内领先水平。
本科室在全国率先建立了PDX模型（patientderivedxeno-graftmodel）并用于临床实践，该模型是一种体内模型，主要是将患者的新鲜肿瘤细胞或组织简单处理后移植到免疫缺陷小鼠体内，依靠小鼠提供的环境生长，保留原代肿瘤微环境和基本特性。深入探究肿瘤发生机制及发现潜在的治疗靶点，同时还可以帮助预测患者对治疗药物可能产生的反应，包括疗效、不良反应、药物吸收程度等，有助于制订更加适宜的用药方案，针对患者有更强的特异性，也可以提高治疗的成功率。同时，也减少了患者使用多种药物对身体造成的伤害。在乳腺疾病的微创诊断与治疗方面，本科室在国内率先开展了乳腺病变真空辅助影像定位旋切诊治、X线模拟三维立体定向钙化灶切除等工作。科室尤其注意肿瘤治疗学与美学的有机结合问题，对乳腺肿瘤手术切口的设计精益求精，并开展腔镜下乳腺肿瘤切除及ALND，对必须接受乳房切除的患者，在国内较早开展了腹直肌、背阔肌肌蒂皮瓣转移修复及硅胶假体置入乳房重建术，在保证治疗效果的基础上更加注重美观效应。积极开展乳腺癌的新辅助化疗方案的设计及合理应用，已成为体内药物敏感试验和提高保乳率以及临床解决不可切除或切除困难的局部晚期乳腺癌的一种规范疗法。术后辅助治疗措施与国际先进治疗方式同步，倡导乳腺癌规范化与个体化治疗，提高了乳腺癌的治愈率明显改善患者的预后。
目前，关于乳腺癌的治疗是“你知、我知、他知”，我们还应尽量多“走出去”，注重国内外的学习与交流，追求创新。举行与外院专家MDT讨论，在不断提高本科室医疗水平的同时，也带动全省乳腺疾病的诊疗水平的提高。在临床治疗中，我们遵循国内外相关指南与共识，做到规范化治疗，并提倡个体化治疗，灵活运用指南，反对过度治疗，在减轻患者痛苦的同时，为其减轻经济负担。科室临床工作中一直坚持“循值医学”理念，在循证医学最佳证据的基础上，将其与患者生活质量及治疗的经济费用最大限度地结合，对生活质量的“质”进行具体量化。这一新型医疗模式将为整个社会提供一种更好的用于评价治疗方案的工具，可为患者提供更高质量的医疗服务，同时最大限度地减轻社会经济负担。医学前沿网为人民卫生出版社《中国医学前沿杂志（电子版）》官方网站（
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