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早期乳腺癌改良根治术后辅助放疗:一臂之力

早期乳腺癌改良根治术后辅助放疗:一臂之力

T1~2N1M0期乳腺癌改良根治术后的放疗抉择:取舍两难

基于加拿大不列颠哥伦比亚、丹麦乳腺癌协作组(DBCG)82B和82C前瞻性研究及早期乳腺癌研究者协作组(EBCTCG)荟萃分析进行探讨

王思源,刘淼,王殊

医院乳腺中心

  目前,关于乳腺癌辅助放疗指征,最具争议的话题之一是“T1~2N1M0期乳腺癌改良根治术后是否必须接受放疗”。

  年,美国国立综合癌症网络(NCCN)最新指南指出:乳房全切后,若≥4枚腋窝淋巴结转移,要求常规在辅助化疗结束后给予包括胸壁、锁骨上下区、乳内淋巴结及任何高危腋窝区域部位进行放疗;若腋窝淋巴结未转移,只有当肿瘤直径>5cm或切缘阳性时才考虑对上述区域进行放疗;若1~3枚腋窝淋巴结转移,强烈推荐对上述区域进行放疗,但不是强制性的。

  那么,对于T1~2N1M0分期相对早、预后较好乳腺癌患者,改良根治术后的放疗到底是助手术“一臂之力”,杀灭残存在胸壁或区域淋巴结内的亚临床肿瘤病灶,从而减少局部区域复发和远处转移的发生,还是反而“矫枉过正”,不但增加了患者的经济负担,同时还带来了患肢淋巴结水肿、心肺损伤等一系列的并发症呢?从个体化治疗的今天到精准医学的未来,临床医生都希望在给予患者最有效治疗的同时避免过度治疗所造成的不必要伤害。所以,我们就目前已有的循证医学证据,通过更深层解读经典文献,来抉择T1~2N1M0期乳腺癌患者在改良根治术后是否需要放疗。

前瞻性临床研究证据

  加拿大不列颠哥伦比亚研究

  年开展的加拿大不列颠哥伦比亚随机对照试验(JNatlCancerInst.;97:-26.PMID:)8年入组例绝经前腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者,在接受改良根治术后随机分至环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶(CMF)方案化疗组(例)和放疗联合CMF方案化疗组(例)。放疗部位包括胸壁、锁骨上窝、腋窝以及乳内区。两组均有78%的患者>40岁,35%的患者≥4枚淋巴结转移,中位腋窝淋巴结清扫个数11枚,80%以上患者肿瘤直径≤5cm。中位随访个月,放化疗组较化疗组在无事件生存率(38%比25%,相对危险度[RR]=0.70,P=0.)、无孤立性局部区域复发生存率(90%比74%,RR=0.36,P=0.)、无乳腺癌生存率(48%比30%,RR=0.63,P=0.)、无远处转移生存率(48%比31%,RR=0.66,P=0.)、无特异性乳腺癌死亡生存率(53%比38%,RR=0.67,P=0.)、总生存率(47%比37%,RR=0.73,P=0.03)方面均显著提高。该研究预先对淋巴结转移个数分层(1~3枚与≥4枚)。在亚组分析中,对于1~3枚淋巴结转移患者(例),放化疗组(91例)上述6个观察终点同样比化疗组(92例)都改善(无事件生存率44%比32%;无孤立性局部区域复发生存率91%比79%;无乳腺癌生存率57%比41%;无远处转移生存率58%比44%;无特异性乳腺癌死亡生存率64%比53%;总生存率57%比50%)。在放疗远期并发症方面,放化疗组的非乳腺癌死亡率(8.5%)高于化疗组(3.8%),但无统计学意义(P=0.11)。两组的心脏事件致死率分别为1.8%和0.6%,也无统计学差异(P=0.)。仅患肢淋巴水肿发生率在放化疗组显著升高(9.1%比3.2%,P=0.)。

  丹麦乳腺癌协作组(DBCG)82B和82C研究

  年开展了另一项放疗随机对照研究丹麦乳腺癌协作组(DBCG)82B和82C(Lancet.;:-30.PMID:)8年入组了例接受改良根治术的腋窝淋巴结阳性和(或)T3~4和(或)皮肤或深筋膜受侵乳腺癌患者。研究者从中筛选出例腋窝淋巴结清扫个数≥8且淋巴结阳性的患者,术后随机分至系统性治疗组(例)和系统性治疗联合放疗组(例)。对于绝经前和围绝经期患者,系统性治疗为8~9个周期的CMF方案化疗;对于绝经后患者,系统性治疗为1年的他莫昔芬内分泌治疗。放疗组的放疗部位包括胸壁、锁骨上窝、腋窝以及乳内区。该研究同样预先对淋巴结转移个数进行分层,N1期共例,非放疗组和放疗组各例,两组均有40%为绝经后患者,>95%患者肿瘤直径≤5cm。随访15年,放疗组和非放疗组的局部复发率分别为6%和37%(RR=0.12,P<0.),两组的总生存率分别为39%和29%(RR=0.63,P=0.)。在亚组分析中,对于N1期的患者,放疗组和非放疗组的局部复发率分别为4%和27%(RR=0.10,P<0.),总生存率率分别为57%和48%,(RR=0.69,P=0.03)。在放疗远期并发症方面,死于缺血性心脏病的患者非放疗组和放疗组分别为13例(0.9%)和12例(0.8%),因此放疗没有增加缺血性心脏病的死亡风险。

系统回顾与荟萃分析

  年,《柳叶刀》发表了早期乳腺癌研究者协作组(EBCTCG)的一项系统回顾与荟萃分析(Lancet.;:-35.PMID:),为1~3枚腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者在接受乳房全切和腋窝手术后的放疗获益提供了新的数据支持。

  研究者对年到年的22个试验中例的患者数据展开荟萃分析,入组的患者都曾接受过改良根治术或腋窝淋巴结取样术,术后接受胸壁和区域淋巴结(锁骨上窝和/或腋窝、内乳链)放疗或不放疗。评估复发的中位随访时间为10年,评估死亡的随访直至2年1月1日。

  研究结果显示,对于例接受腋窝淋巴结清扫术且无阳性淋巴结的患者而言,放疗对局部复发率、总复发率和乳腺癌死亡率均无显著影响;对于接受腋窝淋巴结清扫或取样术且有至少1枚阳性淋巴结的例患者而言,放疗可减少局部复发率、总复发率和乳腺癌死亡率;对于接受腋窝淋巴结清扫术且有≥4枚阳性淋巴结的例患者而言,放疗可显著减少局部复发率、总复发率和乳腺癌死亡率。

  除此,该研究还报告对于接受腋窝淋巴结清扫术且有1~3枚阳性淋巴结的例患者而言,放疗同样可减少10年局部复发率(放疗组3.8%比非放疗组20.3%,P<0.00)、10年总复发率(放疗组34.2%比非放疗组45.7%,RR=0.68,P=0.)和20年乳腺癌死亡率(放疗组42.3%比非放疗组50.2%,RR=0.8,P=0.01)。尤其对于已经接受了辅助化疗(CMF方案)和(或)内分泌治疗(他莫昔芬)的1~3枚阳性淋巴结的例患者而言,放疗仍可继续减少10年局部复发率(放疗组4.3%比非放疗组21.0%,P<0.00)、10年总复发率(放疗组33.8%比非放疗组45.5%,RR=0.67,P=0.00)和20年乳腺癌死亡率(放疗组41.5%比非放疗组49.4%,RR=0.78,P=0.01)。最后,对于已经接受了辅助化疗和(或)内分泌治疗的仅有1枚阳性淋巴结的例患者而言,放疗仍继续减少10年局部复发率(放疗组2.3%比非放疗组17.8%,P<0.00)、10年总复发率(放疗组24.1%比非放疗组36.4%,RR=0.60,P=0.02),但对20年乳腺癌死亡率无影响。

讨论

  指南分析

  T1~2N1M0期乳腺癌改良根治术后是否放疗的争议始终未停止。对于全乳切除术后伴1~3个腋窝淋巴结转移患者的治疗意见,NCCN指南自2年版开始从之前“建议术后放疗”改成“强烈推荐术后放疗”,再到年版改成“强烈推荐实施胸壁和锁骨上下区照射,如果实施放疗,则强烈推荐乳内区照射”,直至年版改成“强烈推荐实施包括胸壁、锁骨上下区、乳内淋巴结及任何高危腋窝淋巴床部位照射”。“强烈推荐”表明这类患者不是放疗绝对适应证,因目前尚缺少针对T1~2N1M0期乳腺癌患者设计的关于辅助放疗的多中心前瞻性随机对照研究证据。

  前瞻性随机对照临床研究证据探讨

  目前,能获得的前瞻性随机对照临床研究证据是年前后开展的加拿大不列颠哥伦比亚和丹麦乳腺癌协作组(DBCG)82B和82C研究的亚组分析结果。

  两项研究入组的条件不尽相同:前者入组的都是绝经前淋巴结阳性患者;丹麦乳腺癌协作组(DBCG)研究既有绝经前和围绝经期(82B)的淋巴结阳性的患者、也有绝经后(82C)的淋巴结阳性的患者。

  两项研究患者大多数肿瘤直径≤5cm。在系统性治疗方面,加拿大不列颠哥伦比亚和丹麦乳腺癌协作组(DBCG)82B入组的绝经前患者均接受CMF方案化疗,而丹麦乳腺癌协作组(DBCG)82C绝经后患者仅给予他莫昔芬1年的治疗。

  30多年前实施的系统性治疗因不符合当今的规范化治疗标准,因而显得很不充分,但也正是如此,才更突显了辅助放疗带来的获益。

  两项研究在根据淋巴结转移数目的亚组分析中,二者结果保持了一致性,即对于1~3枚腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者,改良根治术后放疗不但可以明显降低局部区域复发率,还能降低远处转移率,从而提高了总生存。而且在放疗远期并发症方面,放疗也没有明显增加缺血性心脏病的风险。

  系统回顾与荟萃分析结果探讨

  早期乳腺癌研究者协作组(EBCTCG)开展的系统回顾与荟萃分析为我们提供了例N1亚组(无论肿瘤大小)的详尽数据,乳房切除术后放疗可降低N1患者10年局部复发、10年总复发和20年乳腺癌死亡率,特别当这类患者在接受了系统性化疗和(或)系统性内分泌治疗后,放疗仍可降低10年局部复发率、10年总复发率和20年乳腺癌死亡率。哪怕只有1个淋巴结阳性,放疗对局部复发和总复发也是有意义的。

  早期乳腺癌研究者协作组(EBCTCG)开展的这项系统回顾与荟萃分析结果似乎使1~3枚腋窝淋巴结阳性患者术后放疗的争议临近终结,但以发展的眼光看待上述结果,该系统回顾与荟萃分析纳入研究的时间范围是-年,比加拿大不列颠哥伦比亚和丹麦乳腺癌协作组(DBCG)82B和82C两项研究还要古老。随着系统性治疗的广泛开展,化疗方案的不断改良,内分泌治疗的规范化应用,抗人表皮生长因子受体-2(HER2)靶向治疗的普及,1~3枚腋窝淋巴结阳性患者目前的生存肯定优于半个世纪以前,重新评估辅助放疗对其局部控制和远期生存的贡献值理所当然会降低,该结果可能不再适用于当前接受标准化系统性治疗的患者。并且,在生存获益降低的前提下,是否有必要承受射线暴露带来的心肺损伤,甚至由心脏事件引发的死亡也许会抵消放疗对总生存作出的“微薄”贡献,这些都导致术后放疗在T1~2N1M0乳腺癌患者中的价值成为争论不休的话题。

  同时,乳腺癌是一种高度异质性的疾病,即使是临床病理分期相同,其在生物学行为、治疗反应上存在很大差异,预后也不完全相同。乳腺癌不同的分子分型是否从辅助放疗中获益不同,也是值得   术后放疗的最终目标是加强疾病的局部控制并提高患者生存率,但不应该忽视放疗本身可能造成的近期和远期不良反应。当前在临床实践中,对于T1~2N1M0期接受乳腺癌改良根治术的患者,要根据个体的实际情况,综合评价放疗获益和毒性风险,为其选择最合适的个体化治疗方案。由于以往的前瞻性研究和系统回顾与荟萃分析的局限性,我们应积极开展针对T1~2N1M0期乳腺癌患者改良根治术后放疗的前瞻性的多中心随机对照研究,对年龄、组织学分级、分子分型、脉管癌栓、腋窝淋巴结清扫个数等预先分层,以进一步明确放疗是否能使得T1~2N1M0期乳腺癌患者改良根治术后获益,或者明确对具备哪些高危因素的患者放疗更有意义,以及明确针对哪些部位进行放疗更加重要和安全,进一步了解系统性治疗和局部区域治疗的相互作用对最终转归(包括生存和毒性作用)的影响。









































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