NEJM大综述遗传性血管性水肿HAE

HAE作为罕见病的一种，发病率大约1/-。目前中国明确诊断和治疗中的患者大约-左右，全国知晓和能够诊断HAE的医生不超过名，主要集中在京沪广医院。从HAE的临床特征和首发症状分析，高频率接触到潜在HAE患者的科室依次为皮肤科、变态反应科、腹部内外科和耳鼻喉科。所以在这些科室工作的临床医生应该储备一些关于HAE的知识，遇到反复出现水肿的患者，建议去做一个C1抑制剂水平和C4水平检测，能很快明确诊断是否为HAE，可以大大缩短HAE的确诊时间。大数据回顾性研究表明HAE的平均确诊时期为12年。如果你有幸看到这篇文字，而且看完了，那知晓HAE的专业人士又多了一位，是HAE患者的福音。

年3月19日NEJM发表了一篇题目为《遗传性血管性水肿》的综述，全面梳理了从HAE的发病机制、临床特征、诊断和治疗的整个过程，最出彩的部分是典型病例分享和一线的最新治疗。该综述共11页（参考文献除外），是年Dr.Zuraw所发表综述的升级版，临床医生完全可以当作教科书指导实际工作。为了便于阅读，将“遗传性血管性水肿“统称为”HAE“，并整理大纲如下：

典型病例分析

HAE的病理生理及机制

C1抑制剂缺乏性遗传性血管水肿

C1抑制剂水平正常的HAE

HAE是一种罕见的，以皮肤和粘膜下肿胀为特征的潜在威胁生命的疾病。Quincke首先描述了它的临床表现，随后于年，WilliamOsler确认HAE为常染色体显性遗传疾病[1]。最初命名为“遗传性血管神经性水肿”包含了HAE来自神经系统病变的误解。在过去的40年里，研究已经明确遗传性血管性水肿的根本原因是功能性C1抑制蛋白（一种serpin超家族的蛋白酶抑制剂）的缺乏所导致[2,3]，并且证实缓激肽是引起水肿的生物介质[4,5]。

年，出现C1抑制剂水平正常的遗传性血管性水肿的报道，其分子机制正在进一步探索中[6,7]。尽管在探索遗传性血管水肿的病理生理学方面取得了进展，但直到最近，对HAE诊断的延后和缺乏有效治疗手段，仍然阻碍HAE的全程管理。然而，随着基础研究成果转化为新的疗法，年Dr.Zuraw等预测的设想已经逐步实现[8]。

该综述回顾了近十年来HAE病理生理机制方面所取得的进展和以降低发病率和死亡率，提高生活质量为目的的靶向治疗进展。下面的典型病例分析体现了这些治疗手段所产生的深远影响。

I典型病例分析

一位26岁女性HAE患者，自幼有皮肤水肿、严重腹痛、恶心及呕吐的病史。几乎每周发作一次，2至5天内自行缓解，发作不可预测，曾因为喉头肿胀进行4次气管插管。患者的母亲和兄弟有相似发作，但程度比较轻和不太频繁。8岁时，患者被诊断为遗传性血管水肿（C4水平，0.06g/L[正常范围，0.10至0.40]；C1抑制剂抗原水平，0.06g/L[正常范围，0.21至0.39]；C1抑制剂功能，14%[正常范围，40%）。早期用达那唑（毫克，每日一次）治疗。达那唑是一种弱雄激素，长期服用会出现肥胖、男性化和肝酶水平升高等并发症。急性发作的治疗限于疼痛对症治疗和静脉输液处理腹部发作，以及新鲜冰冻血浆治疗喉头水肿等。皮肤水肿未经治疗。患者有焦虑和抑郁表现，不能像正常人一样进行活动，比如无法锻炼、缺课和社交活动受限。

在获得美国食品和药物管理局（FDA）批准后不久，患者开始预防性使用血浆源性C1抑制剂（Cinryze，Takeda），每周在输液中心注射两次，剂量为0单位。急性症状的治疗包括血浆来源的C1抑制剂和FDA批准的缓激肽B2受体抑制剂艾替班特（icatibant）。但是患者的急性发作时有发生，艾替班特（icatibant）注射剂量增加到每周三次，但改善甚微。随后病人开始自己注射血浆衍生的C1抑制剂，并通过安放静脉留置泵克服输注困难的问题。

随后，该患者加入了一项皮下注射lanadelumab（血浆激肽释放酶的单克隆抗体）的临床试验，并继续进入开放标签扩展研究，直到年FDA批准。自从接受lanadelumab治疗以来，患者仅出现两次轻微发作，因此，她的生活质量明显改善，通过锻炼和节食，体重减轻了45公斤。情绪的好转，让她顺利完成了大学学业，找到工作，正常社交和环游世界。

IHAE的病理生理及机制

血管水肿是血管通透性短暂增加的表现。通过激活血浆接触系统产生的缓激肽是C1抑制剂缺乏性HAE的介质[1,4,8,9]。血浆接触系统包括凝血因子XII、血浆前激肽释放酶和高分子量激肽原；血浆前激肽释放酶和高分子量激肽原以1:1的双分子复合物循环[10,11]。在体内，这些成分以锌依赖的方式聚集在内皮细胞表面（图1）。尽管激活的血浆接触和纤溶系统之间存在相互作用，HAE的患者似乎不会增加出血或血栓形成的风险[16,17]。

图1遗传性血管性水肿（HAE）的接触、补体和纤溶系统及有效治疗的靶点

血浆接触系统由凝血因子XII、血浆前激肽释放酶和高分子量激肽原（HMWK）组成。目前被批准用于治疗C1抑制剂（C1-INH）缺乏性HAE的药物的作用机制；血浆接触系统激活级联中C1-INH、ecallantide、lanadelumab和iCitibant的抑制位点显示为红色。凝血因子XII和前激肽释放酶-HMWK复合物具有微弱的内源性酶活性；缺少C1-INH分别产生其活性形式，因子XIIa和血浆激肽释放酶。自身激活、激肽释放酶和纤溶酶产生额外因子XIIa。因子XII片段（因子XIIf）弱刺激前激肽释放酶-HMWK复合物产生激肽释放酶-HMWK复合物（黑色虚线箭头）。如果没有足够水平的功能性C1-INH来抑制血浆激肽释放酶，HMWK就会被裂解，产生缓激肽。切割的HMWK可能是疾病活动的生物标志物[12]。热休克蛋白90（HSP90）由内皮细胞组成性分泌[12]，也激活前激肽释放酶-HMWK复合物。C1-INH调节凝集素途径。甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶1（MASP-1）、MASP-1-C1-INH和ficolin-3的水平可能与HAE活性相关；需要进一步验证[13,14]。因子XII-独立的HMWK裂解激活通过HSP90发生，并可能通过MASP-1.11缓激肽（通过血浆接触系统产生）结合到内皮细胞上的缓激肽B2受体。缓激肽B2受体激活通过多种机制产生血管水肿（液体转移），包括内皮细胞通透性增加、血管内皮钙黏蛋白磷酸化增强和失活以及血管通透性因子（血管内皮生长因子[VEGF]）的表达，所有这些都会产生血管毛孔。内皮细胞活化促进血管舒张和血浆渗透压增加[9,11,15]。通过炎症和通过参与缓激肽B2受体诱导和激活缓激肽B1受体可能参与血管水肿[11]，未结合的缓激肽（BK）和赖氨酸BK（未标出）分别被血管紧张素转换酶和羧肽酶N和M快速灭活至desArgBK和desArgLysBK（未标出）。Des-Arg-BK是缓激肽B1受体的弱配体（由灰色虚线箭头表示），在HAE中具有不确定的重要性。组织激肽释放酶裂解低分子量激肽原，释放赖氨酸BK，由羧肽酶作用，产生des-Arg-Lys-BK，缓激肽B1受体的有效配体（未标出）。没有证据表明组织激肽释放酶系统在HAE中被激活。血管生成素-1突变阻止Tie2抑制血管通透性。图示的是经典补体途径，而不是替代补体途径。VEGFR表示血管内皮生长因子受体。

表1根据HAE类型，缓激肽介导的血管性水肿的临床和实验室特征

遗传性血管性水肿I型和II型的基本异常是功能性C1抑制剂缺乏（由于SERPING1基因突变），它调节补体、接触系统、凝血和纤溶途径中的多种蛋白酶。在接触级联中，C1抑制剂作为“分子捕鼠器”使血浆激肽释放酶、因子XIIa和因子XIIf失活。当分子反应环中的Arg–Thr键被裂解时，构象重排被触发-称为自杀失活-不可逆地将蛋白酶埋在C1抑制剂分子中。自杀失活导致热力学稳定的C1抑制剂-蛋白酶复合物。

引起遗传性血管水肿I型突变的方式多种多样，包括错义、无义、移码缺失或插入、或整个基因中的剪接缺陷，从而导致C1抑制剂的截断或错误折叠，最终不能有效分泌[18,19]。

在遗传性血管性水肿II型中，该缺陷通常是外显子的错义突变[8,20]，影响移动环并干扰抑制靶蛋白酶的能力，但极少数例外[21]。血浆接触系统C1抑制剂控制的临界功能阈值约为40%[22]。尽管存在一个正常基因，但遗传性血管水肿伴C1抑制剂缺乏症的个功能性C1抑制剂水平通常为正常水平的5%至30%。造成这种差异的原因被认为是C1抑制剂-蛋白酶复合物的清除增强，C1抑制剂被切割成一种非活性的，94kD的形式，以及异常的被称为“转运抑制”的基因产物对正常基因产物的抑制[9]。对C1抑制剂蛋白分泌的显性负效应也有报道[23]。

在C1抑制剂缺乏性HAE中，血浆接触系统的激活产生缓激肽，缓激肽通过G蛋白偶联受体的参与而传递其生物学效应。缓激肽B2受体在内皮细胞上组成性表达，被认为主要负责液体向局部组织的主动转移，并导致血管水肿。机制上，缓激肽B2受体的激活导致粘附连接的溶解，这在限制血管通透性方面起着关键作用（图1）。缓激肽B2受体结合后，下游信号磷酸化跨膜血管内皮钙粘蛋白分子，然后内化和降解。随后的肌动蛋白细胞骨架收缩增加了内皮细胞之间的孔径，从而导致血管渗漏[9]。除了缓激肽B2受体外，推测还集中在缓激肽B1受体的作用上。尽管缓激肽B1受体在正常组织中不表达，但炎症刺激以及缓激肽B2受体的参与可诱导其表达[9,11]。与缓激肽B2受体不同，缓激肽B1受体在与其激动剂结合后，仅缓慢且部分脱敏。体外实验证明缓激肽B1受体可能在血管性水肿发作时表达，这可以解释肿胀发作持续时间过长的原因[24]。

C1抑制剂水平正常的HAE的肿胀机制特征不明显，但被认为与缓激肽信号增强有关。根据相关的基因突变，该疾病被分为亚型：影响因子XII[25,26]、血管生成素-1、[27]纤溶酶原[28]、或激肽原-1重链[29]的突变或未知的基因突变（表1）。最常见的是，因子XII基因突变，p.ThrLys，被发现导致体外和体内接触系统激活阈值降低[34]。因子XII突变也产生了新的纤溶酶裂解位点[35]，从而产生了接触系统激活的潜在途径。

遗传性血管水肿伴纤溶酶原功能障碍[28]、例遗传性血管水肿伴血管生成素-1（angiopoietin-1，ANGPT1）功能障碍[27]、遗传性血管水肿伴激肽原-1重链功能障碍[29]的机制尚不清楚。纤溶酶原突变可能与纤溶酶在接触系统激活中的作用有关。ANGPT1突变阻止了Tie2受体阻断所必需的多聚蛋白聚集。Tie2在限制多介质血管通透性方面发挥作用[27]。大多数C1抑制剂水平正常的遗传性血管水肿患者仍处于未知突变类型，许多潜在的致病原因尚待研究。

IC1抑制剂缺乏性遗传性血管水肿

此类HAE的临床特征

诊断C1抑制剂缺乏性HAE最重要步骤是保持高度警惕。反复发作的皮肤血管性水肿（不对称、非瘙痒、毁容和不适）无荨麻疹或自发缓解，严重的腹部症状（疼痛和肿胀）或两者都应提醒临床医生考虑HAE。虽然皮肤和腹部的攻击是最常见的特点，病人很少有生殖器肿胀，在罕见的情况下，膀胱，肌肉或关节肿胀。喉部发作约占所有发作的0.9%；然而，所有患者都有喉部发作的风险，50%以上的患者一生中都有喉部发作[8,36]。致命的喉部发作可能是最初的表现[37]。

C1抑制剂缺乏性遗传性血管水肿，通常发生在儿童期（平均发病年龄，8-12岁），很少发生在1岁之前，通常在青春期恶化。正如典型病例中描述的那样，患者的病情起伏不定。在同一基因家族的成员中，疾病的严重程度可能不同。早发可能与更严重的疾病有关

C1抑制剂缺乏性遗传性血管水肿是一种常染色体显性遗传病（患病率约为1/）。因为很罕见，发病经常被忽略[39]。因此，患者可能接受针对组胺介导或肥大细胞介导的血管水肿的治疗（即，糖皮质激素、抗组胺药和肾上腺素），对HAE无效[40]。一些患者由于疼痛而多次急诊就医，被怀疑有吸毒行为。肠粘膜下血管水肿疑似急腹症，导致不必要的手术。外周病发作与临床上显著的发病率相关[41]。尽管症状的出现和诊断之间的间隔已经从早期的报告中减少了大约22年，但是延迟在8到10年仍然是不可接受的长时间[。38-40]。如典型病例分析的那样，有家族史并不意味着可以尽早确诊[39]。

患者在发病前经常报告各种前驱症状，包括约三分之一的患者出现明显的、非瘙痒的、锯齿状皮疹、边缘红斑。虽然边缘红斑是遗传性血管水肿中最特殊的前驱症状，但它的出现与诊断延迟有关，可能是由于与荨麻疹混淆所致[42]。刺痛、疲劳、乏力和出现水肿部位的不适也被报告为前驱症状。

对诱发因素的解释有待完善。压力是最常被提及的诱发因素[43]。手术、辅助检查（如结肠镜检查）、创伤、感染和疲劳也被认为是诱发因素。阻止缓激肽分解代谢的血管紧张素转换酶抑制剂是禁忌症，因为他们会加剧遗传性血管水肿的风险。避免使用外源性雌激素，因为它们有可能增加疾病的严重程度。妊娠和生产对HAE的影响因人而异。

实验室诊断

C1抑制剂缺乏性Ⅰ型遗传性血管水肿伴占85%，Ⅱ型占15%（表1）。这两种类型的特征是补体级联激活后血清C4水平较低，C1抑制剂是补体级联激活的关键调节蛋白。典型病例描述的患者为I型遗传性血管水肿，表现为低抗原和功能性C1抑制剂水平低下。II型遗传性血管水肿患者抗原水平正常，但由于影响分子反应环的突变，C1抑制剂功能低下。遗传性血管水肿I型和II型在表型上难以区分[8]。C1q水平正常，但在所描述的4例罕见的纯合子病例中，有3例C1q水平较低。未经确诊患者窒息和死亡的风险增加，此项事实有利于推动患者所有家庭成员接受检测[36]。

有两种C1抑制剂功能分析方法可供选择。显色分析（推荐）比酶联免疫吸附法（ELISA）更敏感[44]。对于儿童，1岁的C4水平和C1抑制剂水平似乎是准确的，但应重复验证[45]。基因测序（如果突变已知）可用于早期诊断。

对于缓激肽介导的血管性水肿和肥大细胞或组胺介导的血管性水肿的鉴别诊断至关重要，影响发病率、死亡率和治疗（见NEJM全文表S1）。

基因检测

已经发现多个导致SERPING1基因突变的缺陷。只有1个与正常表型相关，其中突变蛋白未能与C1r复合，但保留了抑制激肽生成酶的能力[47]。约25%的突变为新突变。

基因测序通常不需要用于诊断，但在罕见的病例中有助于确定诊断。遗传性血管水肿I型在父母未受影响的两个姐妹中被检测到，这是父系性腺嵌合体的结果[50]。一种隐性遗传模式被报道为ArgCysSERPING1突变，它对细胞内应激异常敏感，影响蛋白质折叠和分泌。突变导致间歇性疾病的表达和C1抑制剂和C4水平的波动。在一例ArgCys纯合子突变患者中描述了严重的疾病[32]，其杂合子亲属没有遗传性血管水肿表型。其他报道的C1抑制剂缺乏的纯合子遗传性血管水肿的病例在严重程度上有所不同，强调了除C1抑制剂突变以外的疾病修饰影响的重要性，这些影响尚待阐明。

IC1抑制剂水平正常的HAE

年首次报道了第三种遗传性血管水肿患者，即C1抑制剂水平正常的患者[6,7]。临床表现与C1抑制剂缺乏的遗传性血管水肿相似，皮肤和粘膜下肿胀发作时间延长（持续约2-5天）。C1抑制剂水平正常的遗传性血管水肿具有常染色体显性遗传模式，外显不完全。男性可能是这种疾病的隐形携带者。妊娠或外源性雌激素对激素的影响可能很明显，特别是在患有HAE并有因子XII突变的患者中[6,25]。在C1抑制剂缺乏的遗传性血管水肿和C1抑制剂水平正常的遗传性血管水肿亚组中，肿胀部位和发作频率略有不同[6,25,52]（表1）。

表2C1抑制剂水平正常的遗传性血管水肿的诊断

除了已知的基因突变（这些突变在美国似乎很罕见或尚未报道）外，没有商业化的生物标记物限制了C1抑制剂水平正常HAE的诊断[26-29]。一种潜在鉴定激肽介导的血管水肿患者的方法最近被报道[53]。目前基于指南的共识，实施C1抑制剂水平正常的遗传性血管水肿的诊断[54]。表2列出诊断标准、支持性数据、已知突变和新出现的生物标志物。

IHAE治疗进展

典型病例分析说明了遗传性血管水肿治疗的显著改善。过去，抗纤溶剂（氨甲环酸或epsilon氨基己酸）和弱雄激素（如达那唑）是短期和长期预防治疗的主要选择。达那唑的作用机制仍不清楚，但推测包括诱导金属肽酶，使缓激肽失活，并增加功能性C1抑制剂的产生[55]。尽管这些治疗有效，但其结果远未达到使患者生活正常化的目标，而且还有严重副作用的风险，正如典型病例分析种强调的那样。目前，这些药物被认为是二线疗法。

直到年，还没有FDA批准的治疗血管性水肿的方法，选择仅限于支持治疗和保护气道通畅。新鲜冰冻血浆是一个例外，虽然在某些情况下有帮助，但也有加重发病严重程度的风险[8]。在过去十年中，已经批准了一些按需治疗的药物。每种药物的作用靶点都是通过缓激肽的产生来阻断接触系统级联的血管渗漏。尽管这些治疗急性发作的方法减轻了疾病的负担，但持续的心理影响、日常生活的中断、对窒息的恐惧以及对生下患有遗传性血管水肿的孩子的恐惧仍然对患者的生活产生重大影响。

静脉血浆源性C1抑制剂（Cinryze）是FDA批准的第一种治疗C1抑制剂缺乏性HAE的新靶向预防性治疗药物[57]。在输液中心接受静脉输注的麻烦，通过自我管理得到部分缓解[58]。静脉通路（包括凝血和感染）不畅，导致许多病人放置了留置管。HAE的预防治疗的一个主要进展是批准了皮下治疗药物，包括血浆来源的C1抑制剂[22]和血浆激肽释放酶的人单克隆抑制剂Lanadelumab(拉那德鲁单抗)，在这两种情况下，都避免了静脉注射的要求，并显示出更好的疗效。通过这些治疗有利于患者生活质量的提高和生活正常化。

表3C1抑制剂缺乏性HAE的一线治疗

急性发作的按需治疗

随着对水肿病理生理学机制的了解，加速了药物研发和批准，目前已经有4款药物可用于遗传性血管水肿的治疗按需。用于急性发作治疗的药物分别为血浆来源的C1抑制剂（Berinert，CSLBehring）、重组人C1抑制剂（Ruconest，Pharming）、缓激肽B2受体抑制剂（icatibant）、和重组血浆激肽释放酶抑制剂（ecallantide）。随机对照研究证明了4款药物治疗C1抑制剂缺乏性HAE的有效性和安全性[59-61]。随后的开放标签扩展研究数据和登记研究数据进一步确认了它们的有效性和安全性[62-66]。

对于正常C1抑制剂水平的遗传性血管水肿患者，尚未完成按需治疗的随机对照研究。然而，许多开放标签的研究表明用于C1抑制剂缺乏性HAE按需治疗的药物对其也有效。

短期预防

C1抑制剂缺乏性遗传性血管水肿的短期预防治疗可用于诱发急性发作的医疗操作之前，比如内科操作、手术或牙科手术等[37，40]。首选预防治疗药物是C1抑制剂，在手术前1至12小时（理想情况下2小时内）给予。如果没有血浆来源的C1抑制剂，可使用新鲜冰冻血浆（术前1至12小时给予2个单位）或稀释的雄激素（达那唑，剂量至毫克/天，5至7天前开始）。由于半衰期较短，艾替班特（icantibant）和ecallantide和重组人C1抑制剂不推荐用于短期预防治疗。

对于C1抑制剂水平正常的HAE的短期预防，目前还缺乏足够的数据。可尝试同样的治疗药物，但应按需治疗的模式。

长期预防治疗

血浆来源的C1抑制剂（Cinryze）在年被FDA批准作为对患有C1抑制剂缺乏性遗传性血管水肿的青少年和成人的长期预防治疗，其依据是可减少约50%的发作[57]。随着phaseIII研究阳性结果的披露，于年Cinryze的适应症扩展到用于6岁以下儿童的治疗[67]。开放标签扩展研究的数据证明了持续使用的有效性和长期暴露的安全性。减少标准的3-4天给药间隔和增加剂量的用法曾在典型病例中使用过[68,69]。一项phaseII研究的数据支持重组人C1抑制剂用于C1抑制剂缺乏性HAE的长期预防治疗[70]。血源性C1抑制剂对C1抑制剂水平正常的HAE预防治疗有效，无论是否存在因子XII突变[26]，包括孕妇[71]。但是需要对照临床研究进一步验证。

皮下注射C1抑制剂

皮下注射C1抑制剂在预防治疗C1抑制剂缺乏性HAE非常有效。一项安慰剂对照的PhaseIIIa的临床研究显示，皮下注射C1抑制剂（每公斤体重60IU）后，中位发病率降低95%，相应的抢救药物显著减少，导致FDA批准[22]。稳定的C1抑制剂活性达到40%以上是该治疗有效性的关键。一项posthoc分析显示显著提高患者的生活质量[72]。

单克隆抗体-血浆激肽释放酶抑制剂

Lanadelumab是一种皮下注射的，全人源化单克隆抗体，能够特异性结合并抑制血浆激肽释放酶。一项phaseIII安慰剂对照临床研究显示，在26周内，每4周皮下注射毫克Lanadelumab（拉那德鲁单抗）或每2周皮下注射毫克拉Lanadelumab（拉那德鲁单抗），分别显著降低C1抑制剂缺乏性HAE患者的发病率73.3%和86.9%。显著降低按需治疗率和发病率[73]。皮下C1抑制剂治疗一样，显著改善患者的生活质量[73]。Lanadelumab的剂量为每2周毫克。六个月之后，如果患者病情稳定，考虑每4周mg。

由于C1抑制剂水平正常的遗传性血管水肿似乎与血浆激肽释放酶产生的缓激肽有关，Lanadelumab可能是治疗此类疾病的有效方法。然而，目前还没有数据支持这类患者的治疗。

激素疗法

鉴于雌激素在C1抑制剂水平正常的遗传性血管水肿患者病情恶化中的突出作用，抑制外源性雌激素是治疗这一亚组患者的第一步。孕激素已被证明有助于预防性治疗C1抑制剂水平正常遗传性血管水肿[26]。在美国，使用了炔诺酮（0.35毫克/天），尽管剂量标准尚未确定。此外，在多例C1抑制剂水平正常的遗传性血管水肿患者中，观察到弱雄激素治疗的益处，其带来的不良反应同样受到

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