Rh血型不合胎儿和新生儿同种免疫溶血病
卢兴国叶向军
20世纪50年代前，由于缺乏有效的医学干扰措施，近半数Rh型不合HDFN的新生儿死亡或严重致残。20世纪60~70年代以来，随着产前和产后应用抗D抗原（抗D）抗体预防Rh（抗D）致敏的方法，效果满意，HDFN发病率显著下降。
一、定义
Rh不合HDFN是由于Rh阳性（来自父系遗传）的胎儿红细胞免疫Rh阴性母亲，当再次妊娠时，致敏母体产生的IgG抗体经胎盘与胎儿Rh阳性红细胞膜抗原结合，导致胎儿溶血、贫血、水肿和新生儿黄疸的溶血病。
二、病理生理
Rh血型抗原由第一号染色体上3对紧密连锁的等位基因决定，包括Dd、Cc和Ee。这3对等位基因分别遗传自父母，每人可以是每对等位基因的纯合子或杂合子。Rh血型系统的两种命名法见表1。在Rh系统中，D抗原最强，发病率较高，其次是E抗原，而C、c和e抗原较弱。所谓Rh阴性是指用抗D血清检查不见红细胞凝集者，即D抗原（或称D因子）缺乏，但也有少见的E、C或e抗原缺乏；用抗D血清检查出现红细胞凝集者为Rh阳性。即在这一系统中，凡含有D抗原者为Rh阳性，包括CDE、CDe、cDE、cDe，而d因子（即Hro）仅为理论推测。
Rh阴性率在不人群和种族中不同，在我国汉族为0.34%，有一些少数民族如维吾尔族和苗族约为5%、蒙古族约为1%；美国白种人为15%，黑人为5%。Rh阴性率高的人群发生Rh不合溶血病的概率高。Rh溶血病的母亲大多数是Rh阴性，在Rh血型不合时，胎儿红细胞进入母体血液引起首次的反应时间为6周~12个月，主要产生不通过胎盘的IgM抗体，所以第一胎一般不发病。当再次妊娠时，即使进入母体的胎儿血液很少（据估计0.1~1ml的量足以引起母体致敏），就会发生再次免疫反应，产生IgG型抗体，进而导致胎儿溶血。
据统计，Rh阴性母亲发生于第一胎的Rh血型不合性溶血约占1%，可能原因为孕妇在妊娠前曾输注Rh血型不合的血液或血液制品（Rh阳性血液或其血液制品）或孕妇在胎儿期接触过Rh血型不合母亲的血液（外祖母学说）。Rh阳性妇女如缺乏胎儿具备的E、C抗原时，也会发生Rh血型系统溶血。
表1Rh血型系统的抗原与抗体
命名法
抗原命名
抗体命名
Fisher法
CDEcde
抗C抗D抗E抗c抗d抗e
Wiener法
rhRhorh″Hr′Hro*Hr″
抗rh抗Rho抗rh″抗Hr′抗Hro*抗Hr″
*为理论上的推测或一种静止基因
三、临床特征
（一）婴儿和新生儿症状
通常，Rh血型不合新生儿溶血病比ABO血型不合溶血者症状早而重。在重症的新生儿溶血病中，大多由Rh血型不合引起。
1．黄疸Rh血型不合溶血病，一般在出生第一天，甚至在出生数小时后就显黄疸，在3天内达到高峰。由于出生前胆红素极易通过胎盘进入母体，故红细胞破坏所致的黄疸在刚出生时可以不很明显，常至出生24h左右起黄疸逐渐加重。故出现这种情况几乎都需要提示溶血性黄疸，且黄疸的轻重与溶血的程度基本一致。
2．核黄疸Rh不合溶血病，若未对发生的黄疸及时治疗或未通过换血降低血液胆红素浓度，当间接胆红素水平μmol/L（mg/L）时，脂溶性间接胆红素可以通过血脑屏障进入神经细胞，引起胆红素中毒性脑病（核黄疸）。核黄疸在出生后2~5d出现，症状有凝视、呆板、手足舞蹈症、嗜睡、厌食、肌张力减低和吸吮反射消失，继而肌肉僵硬，角弓反张或全身痉挛，肺出血与呼吸困难常为终末期表现。一部分患儿，临床上无典型的核黄疸表现，但脑干听力诱发电位、闪光视觉诱发电位、啼哭特性和远期智商已有异常（胆红素脑病）。患儿轻度黄疸极易被误诊为生理性黄疸。
3．贫血和肝脾肿大贫血多较轻，常无明显苍白，容易被忽视。重症溶血患儿Hb80g/L，且常伴有胎儿水肿综合征，导致宫内死亡。肝脾肿大与疾病严重性有关，胎儿水肿常伴有明显的脾肿大。贫血、黄疸和脾肿大是Rh血型不合新生儿溶血病的最重要症状，被称为三联症。
4．胎儿水肿胎儿水肿是Rh血型不合溶血病常见而严重的表现，患儿全身水肿、苍白、皮肤瘀斑、胸腔积液、腹水、心音低、心率快和呼吸窘迫。不少胎儿水肿者为死胎，活产的胎儿水肿为早产，如不及时治疗常在出生不久即死亡。
（二）母体并发症
Rh血型不合溶血病的母体，可以并发羊水过多、宫内死胎后的弥散性血管内凝血。
四、实验室特点
（一）一般血液学
新生儿同种免疫性溶血病是由于胎儿红细胞致敏所导致的溶血性贫血，网织红细胞增多和外周血可以出现较多的有核红细胞。
Hb和红细胞形态，出生第一天脐带血Hbg/L，或静脉血Hbg/L，或毛细血管血液Hbg/L，可以考虑为贫血。如果Hb90g/L时，即为重度贫血。Rh不合者贫血轻重不一，重者Hb80g/L，轻度贫血者也较多见。网织红细胞增多与溶血轻重程度有关，一般明显增加。血片形态，常见有核红细胞明显增多，故又称新生儿同种免疫溶血病为胎儿有核红细胞增多症；嗜多色性红细胞增多，可见球形细胞。白细胞或中性粒细胞增多较常见。血小板正常或减低。
（二）血清胆红素
血清胆红素增加，主要为间接胆红素增加。患儿出生时，由于出生前过多的胆红素经过胎盘处理，仅较正常的上限（50μmol/L）稍高。一旦脐带血中胆红素水平90μmol/L时需要考虑疾病严重性，如果患儿出生后第三天胆红素水平μmol/L（mg/L）时发生核黄疸的风危险显著增高。患儿白蛋白低并有酸中毒时，因白蛋白与胆红素有效结合力的明显减低而易于促发核黄疸。
（三）其他
1．检查血清有无血型抗体
（1）脐带血Coombs试验：Rh不合HDFN，新生儿脐带血Coombs试验直接反应阳性。将新生儿血清与各种标准细胞（CCDee、ccDEE、ccDee、Ccdee、ccdEe、ccdee）做Coombs试验间接反应，可以明确抗体的类型。如检查结果为CCDee、ccDEE、ccDee、ccdEe组中出现红细胞凝集（阳性）而Ccdee、ccdee组不凝集（阴性）可以评判为该患儿血清中无抗C、抗c及抗e抗体，在ccDee、ccdEe组中出现凝集（阳性），分别表明有抗D和抗E抗体等。
（2）母体的免疫性抗体：检查母体针对胎儿的免疫性抗体的常用方法，有对孕妇血进行释放试验、游离抗体试验、Coombs试验直接反应检查、ABO血型系统以外的抗体过筛检查及IgG抗体效价测定等。母体血清Coombs试验间接反应阳性，证明带有致病性血清抗体，而Coombs试验直接反应阴性，表明其红细胞膜上缺乏抗体。
检查Rh抗体效价，当1:8时为可疑，建议复查；≥1:16时，可以进行羊膜穿刺进一步检查羊水胆红素含量，因此时胎儿可能已经出现中度贫血。此外，对曾有过死产史或所分娩婴儿需要换血的同种免疫者，不管抗体滴度如何，都需要进行羊水检查。
2．羊水检查和胎儿血标本检查正常羊水通常透明无色至微黄色，重症HDFN呈鲜黄色，示胆红素含量增高。这种色素可以通过nm分光光度计测定进行评判，还可以提示出生时的贫血程度和患儿的预后。
在妊娠末3个月内伴重症溶血病时，传统的预后指标可能不可靠，需要其他方法，如胎儿血标本。
3．超声多普勒检查超声多普勒检查是无创性方法，通过评价胎儿大脑中动脉峰值速度，可以预测胎儿贫血的存在。胎儿贫血时，由于血黏度降低、大脑中动脉收缩率会增加，当其峰值大于正常的1.5倍时可以评判为胎儿贫血而无水肿。这一方法的灵敏度为%，假阳性12%。此外，胎儿水肿、胎盘水肿、肝脾肿大，均可以提示胎儿贫血严重。
五、产前和产后诊断
既往有原因不明的死胎、流产、输血史或新生儿重度黄疸史的孕妇，或出生后新生儿早期出现黄疸并进行性加深和（或）贫血者，都需要怀疑HDFN，进行进一步的实验室诊断检查。
（一）胎儿Rh血型不合同种免疫性溶血
检查孕妇和其丈夫血型是否具备产生胎儿溶血病的条件。对已知与其丈夫Rh血型不合的孕妇，应在孕妇12~16周、28~32周和36周鉴定血型抗体。如抗体效价快速上升或≥1:64（Coombs试验）时，提示胎儿很可能受累，应做羊水检查、超声多普勒检查或经皮脐血采样检查等，进行产前确诊检查并评估溶血的程度。
（二）新生儿Rh血型不合同种免疫性溶血
产后诊断，首先确定溶血的存在，随后根据母婴血型鉴定、抗体筛选与鉴定和血清特异性免疫抗体检查进行进一步的诊断。
对可疑患儿，在娩出后应进行监测。当外周血Hb和红细胞下降（脐血g/L）、红细胞容积降低、网织红细胞计数增高（正常新生儿在出生后第一天网织红细胞可以高达6%）、有核红细胞增加（正常新生儿出生后第1~2天，可见有核红细胞2~10个/个白细胞）、胆红素增高时，需要提示溶血病的存在。Coombs试验直接反应（DAT）是必须检查项目，阳性（可以持续数周）即可确立诊断；Coombs试验间接反应（IAT）也为阳性。
或者，对母体Rh阴性、婴儿Rh阳性，ABO血型相配者，取产妇或产妇血清与其丈夫（或儿）红细胞做木瓜酶（或菠萝酶）、IAT、胶体介质和盐水介质试验，其中一项阳性时可以诊断本病。将含有抗体的母体血清与上述的各种标准红细胞按前述方法可以鉴定出抗体的类型。
对母体Rh阴性、婴儿Rh阳性，ABO血型不相配者，先以孕妇或产妇血清与已知抗原红细胞做吸收释放试验，用释放液与已知患儿红细胞进行前述方法的试验，其中任一试验阳性，可以诊断本病。
六、鉴别诊断
（一）生理性黄疸
生理性黄疸一般于出生3天后发生，黄疸程度轻，无贫血和脾肿大，常在十天左右自然消退。外周血可见的有核红细胞少。个别可发生高胆红素血症。一般，从黄疸的发生、贫血和脾肿大等临床表现可以做出鉴别诊断。
（二）G-6-PD缺乏所致新生儿溶血性贫血
G-6-PD缺乏所致的新生儿黄疸，在广东和广西较为多见。它是围生期和新生儿期贫血及高胆红素血症的重要原因，一般情况下，黄疸发生在出生后2~4天，24~72h发病者占75%。新生儿溶血病多数情况则是出生时黄疸和贫血已经存在。实验室检查，两者更有差别。G-6-PD缺乏所致者，特异性血型抗体检查（Coombs试验等）阴性，而G-6-PD酶活性降低。
（三）颅内出血
核黄疸患儿的组织与颅内出血者相似，巨大头颅血肿可以是黄疸加重。但是，颅内出血患儿多有窒息、产伤史，脑脊液检查和头颅CT检查可见异常，特异性血型抗体检查阴性等，可以作出鉴别。
（四）非免疫性胎儿水肿
Rh血型不合溶血病胎儿水肿与非免疫性胎儿水肿有相似之处，后者的家族史可以提示一些重要的遗传性因素，尤其是α地中海性贫血和HbBart胎儿水肿综合征、先天性肾病和先天性畸形等。更为重要的实验室血清学检查在两者间有显著不同。
欢迎交流！
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
