通过靶向亚细胞中Aquaporin4的
中枢神经系统（CNS）水肿又称脑、脊髓肿胀，是中枢神经含水量增加的结果，通常发生在创伤、感染、肿瘤生长或血液供应受阻之后。其中，创伤和中风是引起中枢系统水肿的主要诱因；每年中枢神经系统水肿都会影响数百万人，可能导致终身残疾、精神障碍、药物滥用甚至是生命危险。目前在临床治疗中还没有合适的药物治疗措施。中枢神经系统水肿的病理过程很复杂，其中一个重要过程是发生细胞毒性水肿和血管源性水肿。细胞毒性水肿是指水在完整细胞中的过量积聚。在缺氧条件下，能量依赖的溶质稳态丧失时会引起水在细胞中的过量积聚，促使水沿着渗透梯度向下流入血管周星形胶质细胞，使其膨胀。细胞内水的积累破坏了局部渗透环境，导致离子性水肿并破坏了血脑屏障（BBB）或血脊髓屏障（BSCB），从而又引起细胞外空间中的液体积聚，此过程被称为血管性水肿。细胞毒性和血管源性水肿是中枢神经系统水肿发展的关键相互依存的因素，长期的细胞毒性水肿诱导血管源性水肿，反之亦然。目前的临床治疗方法如外科手术、高渗剂治疗等仅能解决症状，为受伤的组织腾出空间，但由于其高风险和低功效的特点，只有在破坏性水肿形成后才能使用，因此迫切需要探索适用于在临床上可以在中枢神经系统水肿发生之前进行治疗的方法。水通道蛋白（AQPs）是质膜通道，在细胞毒性水肿的发展中起着不可或缺的作用，因为它们促进了水双向跨膜的流动。AQP4是水通道蛋白家族的主要成员，在星形胶质细胞中大量表达，星形胶质细胞表面的AQP4丰度可逆地受到细胞的张度变化调节。因此，研究AQP4的亚细胞定位、在急性期可逆性抑制AQP4功能或许可以避免中枢神经系统水肿的损害。
日前，来自英国阿斯顿大学的RoslynM.Bill教授团队、伯明翰大学的ZubairAhmed教授和AlexC.Conner教授团队通过研究AQP4的亚细胞定位发现，蛋白激酶A(PKA)和钙调蛋白(CaM)在星形胶质细胞中AQP4的亚细胞再定位中具有非常重要的作用。急性缺氧或低渗会导致星形胶质细胞中AQP4的亚细胞再定位，并伴随着细胞膜透水性的增加。使用CaM抑制剂临床药物三氟拉嗪（TFP）或W-7抑制CaM的激活可以减少低渗诱导的细胞中AQP4的亚细胞再定位。
此外，为了进一步研究体内中枢神经系统水肿，该团队采用了由T8椎骨的背侧柱（DC）挤压伤诱导的大鼠SCI模型，并在损伤后3、7和28天测量了脊髓含水量。与未经治疗的动物相比，TFP可在大鼠脊髓损伤模型中抑制CaM，抑制AQP4定位于血脊髓屏障，减轻中枢神经系统水肿并促进功能恢复。
该研究结果已于近日发表于Cell杂志上。其研究结果表明，靶向CaM介导的AQP4亚细胞再定位机制可降低中枢神经系统损伤后脊髓的水分含量；CaM或PKA的药理抑制作用可以抵消脊髓损伤的病理生理特征，是中枢神经系统水肿治疗发展的可行策略，对治疗多种神经系统疾病的新方法的开发具有重要意义。戳下面的阅读原文，查看文章全文！编辑：李佳音
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