儿童牛奶蛋白过敏Cow39sM
儿童牛奶蛋白过敏（Cows-MilkProteinAllergy，CMPA）
文章摘自：
KirsiMJarvinen-Seppo,Milkallergy:Clinicalfeaturesanddiagnosis，uptodate，Jun.
崔玉涛，儿童牛奶蛋白过敏的诊断方法和治疗原则的解读，中国儿童保健杂志，，21（2）：-.
崔玉涛，儿童牛奶蛋白过敏的诊断方法和治疗原则-欧洲儿科胃肠、肝病及营养学会胃肠专业委员会应用指南，中国儿童保健杂志，，21（2）：-.
陈同辛,牛奶蛋白过敏（CMPA）的诊断与治疗.
刘卫华,冯琪,牛奶蛋白过敏婴儿的配方奶使用指南：澳大利亚专家组共识,中国新生儿科杂志,,24(3):-.
李在玲,牛奶蛋白过敏诊断与治疗,第十届全国儿童消化系统疾病学术会议.
一、定义
过敏①是由特异免疫机制启动的超敏反应，食物过敏定义为某种特定食物引发的，可重复出现的，对人体健康有不良影响的特异性免疫反应。牛奶过敏，实际上是对牛奶中的蛋白过敏，是儿童体内的免疫系统对牛奶蛋白过度反应而造成的主要表现为皮肤、呼吸道、消化道症状的疾病。牛奶过敏是出生后第一年最常发生的食物过敏。
二、病因和流行病学
多数为牛奶蛋白导致过敏，少数纯母乳喂养儿也会因母亲摄入奶制品引发CMPA。
所有牛奶蛋白都是潜在的过敏原，最常为IgE识别的是：酪蛋白、α-乳白蛋白（alpha-lactalbumin,ALA）和β-乳球蛋白（beta-lactoglobulin,BLG）。75%过敏者对几种蛋白都过敏。高温可导致乳清蛋白（whey：包括ALA、BLG等）致敏性减低，这就是为什么部分CMP过敏患儿可以食用高温烘培的奶制品（蛋糕）的原因，同理，酸奶因为经过发酵和酸化，其中完整蛋白减少，所以致敏性也是减低的。
多具有家族性过敏史，但不一定是食物过敏。该疾病无男女、地域差别，１岁内是CMPA的高峰年龄，经口服激发试验证实的CMPA约占１岁内婴儿的2%～3%，6岁后下降到１%以下,但在青春期可能会复发。
三、发病机制和病理
核心就是过敏反应。
１）IgE介导（速发型过敏反应）：以急性发作为特点，多在食用牛奶或牛奶制品后2h内发生，可累及一个或多个器官。表现为荨麻疹和血管神经性水肿，急性的口咽、胃肠道反应（嘴唇、舌头等肿大、痒；恶心、呕吐、腹痛（肠绞痛、痉挛）和腹泻为主要特征）和食物相关的、运动引发的过敏。此外还会有呼吸道症状（喉痒、呼吸困难、声嘶、喘鸣、气短）和神经系统（焦虑、头痛、迷惑、易激惹）症状和循环系统（乏力晕厥、胸痛、心悸等）症状。
２）非IgE或细胞介导，以迟发或慢性发作为特点（相对于IgE介导的反应而言），常见临床表现为小肠结肠炎（食物蛋白诱发的小肠结肠炎综合征foodprotein-inducedenterocolitissyndrome，FPIES：首次接触牛奶蛋白后2-4小时出现反复发作的严重的喷射性呕吐、肌张力下降、苍白或腹泻，也可以由其他食物蛋白引起，如小麦、豆类，该病多在3岁时缓解）和蛋白介导的直肠炎/直肠结肠炎（6月大小的，母乳或配方奶喂养的患儿，发育正常，大便为带血丝的、粘液样、稀便）、胃食管反流、肠绞痛、便秘、肺含铁血黄素沉积症（食物过敏导致的肺部疾病，包含消化系统和呼吸系统症状，IgG介导的，也可能有IgE）。
３）IgE和非IgE混合介导，临床表现为延迟或慢性发作，以特异性皮炎（就是湿疹：目前认为皮肤屏障功能缺陷是湿疹的主要原因，免疫功能紊乱、朗格汉斯细胞、T细胞和免疫细胞对外界环境因素的炎症反应是传统的、广泛被接受的原因，但目前湿疹是过敏的结果这一论点支持较少。鸡蛋是最常见的过敏原，其次为牛奶蛋白；对牛奶蛋白过敏的婴儿通常还会对其他一些食物过敏，尤其是鸡蛋和花生制品。）或一种嗜酸性胃肠病（Allergiceosinophilicgastrointestinaldisorders以胃肠道的嗜酸粒细胞浸润、胃肠道水肿增厚为特点。本病通常累及胃窦和近端空肠，若一旦累及结肠，则以盲肠及升结肠较多见，表现为上消化道出血、腹泻、吸收不良、肠道蛋白丢失、低蛋白血症、缺铁性贫血及体重减轻等：原因：消化吸收不良。）和哮喘（主要病理反应是慢性气道炎症反应、气流受限及气道高反应，以肥大细胞、嗜酸性细胞激活和活化T淋巴细胞浸润）为表现。
经过临床观察，很多婴幼儿牛奶过敏以特异性皮炎或胃肠表现为特征，应属于非IgE或IgE和非IgE混合介导；仅少数婴儿会在进食牛奶后数分钟至２ｈ间出现IgE介导的急性速发反应。
四、临床表现
CMPA分成速发和迟发反应两型。在接触过敏原后数分钟至２ｈ内发生的称速发反应，多为IgE介导；而48ｈ，甚至１周后才出现的称迟发反应，多为非IgE介导。CMPA的症状和体征可累及多个系统，主要涉及皮肤（荨麻疹、血管神经性水肿，图3-5）、胃肠（厌食、吞咽困难、返流、呕吐、肠绞痛、腹泻、便血：从上往下记呗）和呼吸道（气喘、呼吸困难、咳嗽），见图片2。症状和体征同时累及两个系统的，应高度怀疑CMPA。
五、诊断
病史和物理检查是诊断过敏的第一步。若不能用其它原因解释图2显示的症状和体征，就应考虑CMPA。诊断示意图见图片7。
病史：家族史、食用牛奶史、母乳喂养患儿母亲使用牛奶。
临床表现：除以上的临床表现，还有持续性不适或腹痛（哭泣或易激惹超过3h/d，基本就是肠绞痛了，不好安抚）至少持续3d/w,连续持续大于3w。
实验室检查
血常规、尿常规等正常，便常规可见红细胞、白细胞，外观可见脓血便。
诊断性实验室检查：
1.特异性IgE和皮肤点刺试验（skinpricktest,SPT）,CMP特异性IgE和SPT呈现阳性只能表明对CMP敏感并处于IgE介导的免疫反应过程中，须结合病史和食物激发试验才能得到准确的解释。抗体水平越高或SPT的皮肤反应直径越大，意味着过敏的可能性越大，持续时间越长。CMPA伴胃肠表现时，特异性IgE往往为阴性。阳性：风团≥3mm,伴有皮肤潮红；风团阴性对照的风团3mm,且阴性对照风团50%；风团≥8mm（牛奶过敏%特异性）。SPT阳性代表机体已被致敏，临床上不一定过敏；风团小于3mm，95%可排除IgE介导的过敏。国外文献提示：在大于2岁患儿中，风团大于8mm；2岁内患儿风团大于6mm提示过敏。（该试验不是金标准，又因为很多不是IgE介导的过敏反应，还有小婴儿不是很敏感，所以这个不是常规查的。）
2.CMP诊断性回避试验只要怀疑CMPA就应进行诊断性回避试验，去除婴幼儿食物中的牛奶及制品，若患儿症状好转，可初步诊断为CMPA。对以血管神经性水肿、呕吐、2h内出现大范围湿疹等为表现的速发病例，回避时间应为3-5ｄ；对大范围湿疹、肛门出血等为表现的迟发病例，回避时间为1-2周；对慢性腹泻、生长缓慢等胃肠道表现的病例，回避时间应在２-４周。(解释：回避试验仅仅是说明在这些时间内可以初步诊断有没有CMPA，而不是仅仅只回避这些时间后就可以不回避了，回避这段时间后可进行激发试验，确诊CMPA后食用氨基酸或深度水解奶时间见治疗)。
回避试验注意事项：母乳喂养儿，在母亲回避牛奶及制品期间，鼓励继续母乳喂养。若出现过速发反应，母亲回避牛奶时间为3-6d；若迟发反应，回避时间应长达14d。若症状没有改善，说明不是CMPA，应进一步寻找原因。若症状改善，母亲只能接受不含牛奶及制品的食物，直至激发试验阴性为止（因为回避实验为初步诊断，所以在回避实验时间过后，母亲要吃牛奶食物做激发实验，若确诊，母亲之后要回避牛奶饮食直到可以做下次激发实验，见治疗和再评，个人认为，若回避实验提示CMPA，不用做激发实验也行，干嘛还折腾孩子啊！！！！！！）。此间，母亲每天必须保证0mg钙的摄入，并定期接受营养咨询。（此时母亲可能不仅需要避食牛奶，也要避食鱼虾蛋奶、豆类制品、坚果、小麦、反季节食物、非本地产食物）。
人工喂养儿，应严格禁止食用牛奶为基质的配方粉、含CMP的辅食及其它奶制品，如羊奶等。回避期间的食物应是深度水解配方（extensivelyhydrolyzedformula,eHF，例如纽太特，peptijunior）。对出现过严重过敏或危及生命的表现者，应首选氨基酸配方（aminoacidformula,AAF，纽康特，Neocate）。对6个月以上婴儿，确实不能接受eHF的苦味或不能承受eHF的费用，可选豆基配方。若２周内症状没有改善，说明婴儿对eHF、豆基配方也过敏或对多种食物过敏，只能选择AAF。
幼儿及儿童，对２岁以上幼儿或儿童，回避期间食物应为固体食物和不含CMP的液体食物。应严格避免羊奶及制品，因羊奶与CMP间有高度交叉过敏性。一定要注意隐藏于食物中的过敏原。如果怀疑对多种食物过敏，可先采用纯AAF喂养，待症状改善后，再行CMP口服激发试验。
3.CMP口服激发试验
开放和单盲口服激发试验诊断性回避后症状明显改善，还需进行CMP标准化开放、单盲口服激发试验进行确诊（若是回避后没改善的话，就不是CMPA，就不需要了，呵呵）。若常规牛奶摄入２周后，症状仍未被激发，可排除CMPA（这是针对人工喂养的孩子的，若是纯母乳喂养的患儿，激发试验是母亲逐个添加食物，以最不容易过敏的食物开始，3-4天之后没有问题再加另一种食物，这样最安全）。若症状被激发，即可确诊CMPA（进入治疗）；但表现出可疑或不确定的症状时，再采用双盲随机对照口服激发试验，以降低来自病人、看护者及医生的主观偏差。
试验方法为避免原发性乳糖不耐受引发的假阳性，３岁以内的婴儿用无乳糖配方（AL，蔼儿舒）。对迟发过敏反应儿童，从１ml开始，每隔30分钟，添加至3，10，30，ml；对怀疑严重过敏反应者，从0.1ml开始，每隔30min，添加至0.3，1，3，10，30，ml。出现过敏反应即应停止激发试验。若无过敏反应，可回家继续观察２周，每天至少摄入ml的牛奶。
实施激发试验需要的条件１）必须在医务人员监督下进行；２）出现严重全身过敏反应时能得到及时有效的治疗；３）加到最大剂量后，医院观察至少２ｈ。若出现过敏反应，应延长观察时间；
４）婴儿应在上次进餐后２～３ｈ后开始，也就是说不能在饱腹或整夜禁食下进行，以防初期的小剂量引起严重反应；５）应开放静脉通路，利于出现严重和全身过敏反应时用药之用。下述情况时，激发试验必须在病房内进行：１）具有速发过敏病史者；２）不可预料的反应，比如特异性IgE阳性但从未进食过牛奶或很久没有进食牛奶者；３）严重特应性湿疹，很难准确评估反应程度时。伴有特应性湿疹的病人在激发试验前、后及以后的24，48ｈ，应根据SCORAD评分记录皮肤状况。若结果不能很好地得以解释，应进行安慰剂对照激发试验。伴有腹泻的病人，应根据大便性状评分，记录大便频度和性状。若激发试验过程中引发严重腹泻，即可确诊CMPA，同时采用治疗性配方粉。
其它试验目前没有标准的斑贴试剂，也没有客观的结果评估方法，所以不建议用于CMPA的诊断；总血清IgE或特异性IgE与总IgE比值在诊断CMPA上没有任何使用价值；皮内试验有可能引发全身过敏反应；针对ＣＭＰ的IgG或IgG亚类，都不作为诊断方法。面部温度监测、胃液分析、毛发分析、运动机能学检测、中性细胞激发、细胞毒性分析、皮电测定等都不能用于CMPA的诊断。上／下消化道的内窥镜检查可确定大体和组织学关于粘膜萎缩或中性细胞浸润的证据，也不能确诊CMPA。嗜碱细胞组胺释放／激发试验、淋巴细胞刺激试验、介质释放、内窥镜下过敏原激发试验等都处于研究阶段，还不能用于临床诊断。
六、鉴别诊断
腹泻病：该病会有发热、腹痛、稀便、脓便等表现，血常规提示感染征象（白细胞增高或降低、粒细胞改变），严重者患儿出现脱水等全身症状表现。
七、并发症及对其他系统影响
见临床表现。
八、治疗
1、12个月以内的婴儿 CMPA一旦被确诊(应该通过避食试验和激发试验确诊)，应回避饮食至少６个月或至9-12月龄（是月龄，不是月哦，若孩子5个月时才过敏，到9个月龄时才4个月，也是可行再次激发试验的）。对患严重速发型IgE介导的过敏反应，回避食品应维持至12-18个月，才可再次检测特异性IgE和进行激发试验。IgE过敏患儿，若之前食用过加工过的牛奶制品（如蛋糕、奶酪、酸奶）没有过敏，但是使用未加工过的牛奶后导致过敏的，可以停止使用牛奶，但可以继续使用牛奶制品。选择回避配方应考虑剩余的潜在过敏原数量；食品价格；有效性；婴儿接受度和现有对其有效性研究的数据。绝大多数患CMPA儿童都可耐受以乳清蛋白或酪蛋白为氮源的深度水解配方粉（纽太特，即不是很重的牛奶蛋白过敏以纽太特为首选，若是纽太特无效，则一直使用纽康特）。美国儿科学会将深度水解配方定义为分子量Da的短肽制剂。可保证90%已确诊CMPA儿童避免过敏反应。对eHF仍有过敏者，只能选择以氨基酸作为氮源的配方，约占确诊CMPA中的10%,多表现为严重肠病或多种食物过敏。因此，AAF作为严重全身过敏反应、严重肠病并发低蛋白血症或生长缓慢婴儿的首选配方（先使用纽康特1个月，然后换为纽太特，如果再次出现过敏，那就一直使用纽康特）。以大米为基质的水解配方；以大豆为基质的配方只有于不能耐受eHF、经济拮据、素食家庭的超过６个月的婴儿的补充选择（IgE介导的过敏反应85%可耐受大豆蛋白，但非IgE介导的蛋白过敏不能）。部分水解配方（必须是深度水解）或其他哺乳动物的乳汁（羊乳）不建议用于CMPA婴儿。没有证据显示益生菌和益生元具有治疗CMPA的作用（但是使用也没有坏处）。工业化生产的，以大豆、大米、杏仁或核桃为基质的冠以“…奶”的液体，完全不能保证婴儿的营养需求，不能使用。纯母乳和人工喂养儿被确诊为CMPA，其辅食中绝不能含CMP，直到口服激发试验（最少避食6个月后才能再次试验）证实婴儿已能耐受CMP为止。辅食添加应在婴儿满17周（至少4个月之后）后，一种一种地从小剂量循序渐进地添加，（等到避食至少6个月或者月龄9-12月后，从蛋糕、面包、饼干顺序添加含牛奶蛋白的食物，因为高温会是牛奶蛋白变性，蛋糕烘烤温度最高）。
12个月以上的幼儿 超过12个月的幼儿仍存在CMPA，需进行个体化的营养咨询，评估回避食品中的蛋白质、钙、维生素Ｄ、维生素Ａ是否充足，生长是否正常等。
13-20%的牛奶蛋白过敏患儿可能对牛肉也存在过敏，但熟的牛肉不会导致过敏。
出现过敏反应：可使用西替利嗪口服（1ml=10mg=20drops）
6to12months:5dropsoncedaily
12to23months:upto5dropstwicedaily
2to5yo:upto10dropsperday(dividedinto1or2doses)
≥6yo:upto20dropsperday(dividedinto1or2doses)。
出现呼吸道过敏反应导致呼吸道炎症如哮喘的（急救）：雾化吸入β2受体激动剂舒张气道平滑肌，约5-10分钟即可起效，维持4-6小时，如万托林(Ventolin)或特布他林（terbutaline），首次使用，1小时内每20分钟使用1次计量，使血氧达到95%之上。
Ventolin：婴儿和儿童：Intermittent:0.15mg/kg(minimumdose:2.5mg)every20minutesfor3dosesthen0.15-0.3mg/kgnottoexceed10mgevery1-4hours。Continuous:NIHGuidelines:0.5mg/kg/hour
Terbutaline：Nebulization:ChildrenandAdults:0.01-0.03mL/kg(1mg=1mLusinginjection);minimumdose:0.1mL;maximumdose:2.5mLevery4-6hours
无效果的话，可以使用糖皮质激素。可选择口服后静脉给药。
口服：泼尼松：1-2mg/kg.d,分2-3次/d，用1-7日，每日不超过30mg。
静脉：静脉给予氢化可的松，5-10mg/kg.次，或甲强龙（Methylprednisolone，Solu-Medrol），但是用药后会在4-6小时才会起效，1-2mg/kg/dayin2divideddoses;maximumdailydose:60mg/day。
若单用β2受体激动剂效果不佳，可加用抗胆碱能药物，如异丙托溴氨(ipratropium)。可通过降低迷走神经张力舒张支气管，与β2受体激动剂联用效果较好。
异丙托溴铵(爱全乐):Nebulization:0.25-0.5mg(-mcg)every20minutesfor3doses,thenasneeded.
糖皮质激素雾化吸入：普米克（pulmicort）：0.5-1mg/d,分2次使用，大于4岁的患儿最大量可用到2mg/d.
再评估
没有充足的证据能够确定再评估的时间，一般根据年龄、过敏症状的严重程度、特异性IgE的水平等考虑。特异性IgE阴性且症状较轻者，于治疗性食物使用至少３个月后行口服激发试验（轻的3个月可以复测）；对高特异性IgE水平或出现过严重反应者，于治疗性食物使用12个月后进行口服激发试验（呵呵，就是治疗中避食至少6个月或者至9-12月龄）。当然，也不建议无限延长回避时间，以免影响生长。如果口服激发试验为阴性，即可重新恢复牛奶制品的摄入。对婴儿和儿童来说，CMPA的预后良好。约55%CMPA婴儿，１岁之内可耐受牛奶；＞75%于３岁之内，＞90%于６岁之内可耐受牛奶。
九、预防
生后第一口奶：初乳。
辅食添加至少4个月后。辅食逐渐添加，一样一样的添加，观察3-4天没有问题再加另外一种。
使用适度水解蛋白牛奶（例如超级能恩3）。在致敏性上，牛奶蛋白、适度水解蛋白（pHF），深度水解蛋白（eHF），氨基酸配方（AAF）逐渐降低，AAF无过敏。
十、总结
诊断中，临床表现与病史，回避试验和激发试验是确诊指标。
回避时间为：3d-4w，根据过敏程度和喂养方式定；激发试验开始时间就是回避时间之后。
牛奶过敏一旦被确诊（经过回避和激发试验），应回避牛奶至少６个月或至9-12月龄。纯母乳喂养的患儿过敏确诊后，母亲应回避相关食物！
绝大多数患牛奶过敏的婴幼儿都可耐受深度水解配方粉作为治疗配方。10%需要氨基酸配方奶。
再次评估，即为了确定过敏是否好了，是至少3个月，严重反应需要回避治疗至9-12个月龄。
图片
注释：
①过敏：过敏反应是指已免疫的机体在再次接受相同物质的刺激时所发生的反应。反应的特点是发作迅速、反应强烈、消退较快（发作时是这样，但可能长时间不发作，例如IV型过敏，可能几天后才发作）；一般不会破坏组织细胞，也不会引起组织损伤，有明显的遗传倾向和个体差异。过敏反应是一种免疫功能失调症，是指由于外来的抗原物质与体内特异性抗体结合后由肥大细胞、嗜碱粒细胞释放大量过敏介质（白三烯、前列腺素）而造成的一组临床症侯群，主要表现为局部血管扩张，血管通透性增高，器官平滑肌收缩以及腺体分泌增强等。当过敏原接触到过敏体质的人群才会发生过敏，过敏介质起着直接的作用，一般来讲，当“过敏原”第一次进入机体时，与肥大细胞或者是嗜碱性粒细胞结合，产生白三烯，前列腺素等等的过敏因子（过敏介质），但并不会立即产生过敏，此特性有些将维持2~3天，有的数月。当机体第二次接受这种“过敏原”时，肥大细胞才会变形，产生过敏因子，也就产生了一系列的过敏现象。过敏性疾病的发病率大约占人口的20%，从新生儿到中老年人各年龄段都有可能发生。
过敏（变应性）分为4种不同的种类，其中最常见的是I型和IV型。I型有时也被称为“特应性”或者“速发型变应性”，由IgE介导的。例如，人体在被昆虫蜇伤后几秒钟就会作出反应，动物毛发过敏和花粉过敏在几分钟内就有反应，食物过敏的时间则在30分钟以内。与此相反，IV型过敏的反应则要慢得多，症状要在一天或者几天之后才会出现。例如装饰物过敏和许多类型的职业过敏等。因此，人们把其称为“迟发型变应性”，由T细胞介导的免疫反应。第二型为抗体依赖性细胞毒杀过敏反应(antibody-dependentcytotoxichypersensitivity：例如溶血反应，就是抗体和红细胞抗原结合导致红细胞破裂，由IgM，IgG介导的)、第三型为免疫复合物介导过敏反应(immune鐢叉哀鑳虹鏋?鍖椾含鏈�鏉冨▉鐧界櫆椋庝笓绉戝尰闄?
