克罗恩病肠外皮肤表现的研究进展
本文原载于《中华消化外科杂志》年第12期
克罗恩病是肠道的慢性非特异性炎症性疾病，病程特征是症状复发和缓解的不可预知性。克罗恩病病因不明，遗传、感染、环境（吸烟），免疫失调、血管和心理等因素被证实与克罗恩病的发生和发展相关［１－２］。克罗恩病可以影响从口腔至肛门的整个消化道，还可以影响眼睛、皮肤、肝脏、关节等其他器官，这些对其他器官的影响称为肠外表现。克罗恩病的肠外表现很多，关节炎和关节痛最常见，发生率达５０％［３－４］。眼部表现比较罕见，包括巩膜外层炎和前葡萄膜炎，易发生在疾病活动期［５］。克罗恩病的肝胆表现包括肉芽肿性肝炎、淀粉样变性、脂肪肝、胆管周围炎、胆石病、硬化性胆管炎、门静脉血栓形成、胆管癌，这与克罗恩病本身或使用药物有关［６］。克罗恩病患者同时伴有静脉栓塞的风险，活动期静脉栓塞的风险是静止期的３倍［７－８］。克罗恩病的皮肤表现也很常见，约１／３患者会出现，有时发生率甚至高达４３％，皮肤和黏膜的表现更易反映克罗恩病肠外表现的发展［９－１０］。这提示炎症性肠病患者胃肠道病变与皮肤表现之间有本质关联。
1克罗恩病特异性病变１．１ 肛周克罗恩病
肛周克罗恩病可以表现为肛周皮赘、肛裂、脓肿、肛瘘或肛管直肠狭窄。病变疼痛轻微或无痛，剧烈疼痛提示有潜在感染。Ｓｔ．Ｍａｒｋ医院治疗的３２９例肛周克罗恩病患者中，肛瘘占５０％、肛裂占２２％、皮赘占８％、脓肿占５％、合并多种病变占１５％，多数患者同时伴有消化道其他部位的克罗恩病［１１］。肠道克罗恩病的发病部位与肛周病变的发病率具有相关性，回肠克罗恩病伴有肛周病变的发生率为６.０％～２７.０％，回结肠为８.０％～５３.０％，结肠为４６.０％～６８.０％，当直肠被侵犯时发生率为６２.５％～１００.０％；肛周病变是肠道克罗恩病的早期表现，约１／３的患者１年内、绝大多数在５年内确诊有肠道克罗恩病［１２］。
１．１．１ 肛瘘：肛瘘是克罗恩病最常见的肛周病变，发生率高达４３％；结肠和直肠被侵犯时，肛瘘的发生率明显增加，并通常表现为复杂性肛瘘。克罗恩病患者多数肛瘘原因不明，其中低位肛瘘可视为与腺源性肛瘘类似；高位复杂性肛瘘与非克罗恩病患者腺源性肛瘘不同，它们有复杂且相互连通的管道，部分瘘管最初表现为单纯性肛瘘。直肠阴道瘘发生率为５.２％～１０.０％，以低位瘘多见，８５．０％的瘘口位于肛管直肠前侧［５］。极少部分高位直肠阴道瘘的瘘道可通到阴道子宫部，该部分患者通常伴有乙状结肠或小肠克罗恩病。术前恰当地评估肛瘘分型及其与肛门括约肌的关系，以及肠道炎症状况极其重要。ＭＲＩ检查因能从矢状面、冠状面及横截面获得理想的影像学图片，充分显示肛管直肠周围肌肉，准确分辨活动性瘘管与瘢痕，已逐步成为复杂性肛瘘术前诊断的金标准，比直肠腔内超声、直肠指诊或手术探查更为优越［１３－１４］。药物治疗结合外科手术是克罗恩病肛瘘最理想的治疗策略。甲硝唑和环丙沙星是治疗肛周克罗恩病的一线用药，推荐尽早应用免疫抑制剂或生物制剂。肛周脓肿应及时切开引流；瘘管切开术适合于低位经括约肌肛瘘或括约肌间肛瘘；高位经括约肌肛瘘、括约肌上方瘘或括约肌外侧瘘可以采用挂线引流、推移皮瓣技术或肛瘘栓治疗。ＭＲＩ检查Ｔ２加权成像序列高信号影像的消失是肛瘘临床治愈的唯一特征。见图１，２。
１．１．２ 肛裂或深溃疡：克罗恩病合并肛裂或深溃疡的发生率为２１％～３５％［５］。肛裂或深溃疡通常表现为无痛、基底较宽、边缘潜行，并可扩展到齿状线上方，最终因炎症和瘢痕导致肛管结构纤维化（图３，４）。Ｓｗｅｅｎｅｙ等［１５］通过回顾性研究认为：４１％肛裂的裂口位于后正中，侧方为９％～２０％，多发肛裂为３２％～３３％。与非肠道炎性病导致的肛裂比较，克罗恩病肛裂没有明显的肛管静息压和最大收缩压改变。如出现明显疼痛，表明存在潜在继发感染。对于克罗恩病肛裂的治疗，传统肛裂治疗方法无效，治疗的关键是控制肠道炎症。
１．１．３ 皮赘外痔：皮赘外痔通常继发于局部淋巴管堵塞而导致的淋巴水肿，因其表面皱褶而被称为“象耳状皮赘”（图５）。典型的克罗恩病皮赘呈蓝紫色，有轻微的触痛，覆盖肛管上皮，常被误诊为血栓外痔。克罗恩病皮赘的治疗关键在于控制肠道炎症。假性炎症水肿性皮赘或会阴部淋巴回流障碍在肠道炎症控制后通常逐渐好转或消失；肠道病变未控制，手术切除通常不愈合（图６）。
１．２ 口腔病变
克罗恩病口腔病变是肉芽肿性病变侵犯口腔，其发生率为８％～９％。临床表现包括口唇、齿龈和黏膜肿胀，引起经常性疼痛并影响进食。口腔黏膜或牙龈鹅卵石样改变是克罗恩病黏膜损伤导致溃疡和结节的特征性表现。克罗恩口腔病变的治疗，控制肠道症状联合局部应用糖皮质激素治疗有效，严重或难治性患者可应用英夫利昔单克隆抗体治疗。
１．３ 转移性克罗恩病
转移性克罗恩病是指扩展到消化道以外的病理性炎症病变，不包括经典的克罗恩病肛周病变，是一种罕见的克罗恩病肠外皮肤表现。多见于女性和儿童，常同时伴有肛周病变。转移性病变发生的时间不确定，多数成年人和约１／２儿童发生于克罗恩病初次诊断以后［１６］。转移性克罗恩病临床表现紫红色的斑块，初起以局部疼痛为主，继而出现结节性溃疡。病理学表现为上皮样肉芽肿，主要发生于四肢或破损的皮肤和生殖器。皮损临床表现容易与其他疾病混淆，活组织病理学检查可以明确诊断。外科治疗肠道病变常不能改善转移性病变，肠外的皮肤病变和肠道病变常不能互相反映。
１．３．１ 外阴克罗恩病：外阴克罗恩病常表现为外阴和会阴部皮肤肉芽肿，临床较为罕见，多发于年轻女性患者，该表现可能早于胃肠表现数月至数年。外阴克罗恩病最初主要表现为外阴或会阴部疼痛，继而出现溃疡或窦道［１７］。该类患者结肠受累程度常超过小肠。如果没有胃肠道症状病史，皮肤活组织病理学检查发现上皮样肉芽，可提示诊断为外阴克罗恩病。该类患者手术治疗效果不佳，临床上多采用甲硝唑、咪唑硫嘌呤合并激素、英夫利昔单克隆抗体治疗［１８－２３］。已有的研究结果显示：英夫利昔单克隆抗体和高压氧联合使用可发挥协同作用治疗外阴克罗恩病，但仍缺乏有力的临床证据验证［２４］。见图７。
１．３．２ 生殖器淋巴水肿：生殖器皮肤慢性淋巴水肿也是一种罕见的转移性克罗恩病表现［２５－２９］（图８）。年轻患者伴有非感染性的生殖器皮肤肉芽肿和淋巴水肿应考虑克罗恩病，可采用病理学检查与结节病鉴别诊断。该类患者病变常累及肛门，偶尔伴有口面的肉芽肿病。生殖器肉芽肿性淋巴管炎可能是克罗恩病的局部损害，与胃肠道症状具有强相关性。转移性克罗恩病发生外阴部的淋巴回流障碍，有研究者认为该临床症状有可能发展成为淋巴管瘤［３０－３１］。甲硝唑治疗淋巴水肿数月即可消退，激素结合营养支持是可行的治疗方案，激光外科切除是治疗外阴淋巴管瘤的有效方法［３１］。
2克罗恩病反应性病变克罗恩病反应性病变属于炎症性改变，通常伴随潜在的消化道疾病发生，但病理机制不同，包括结节性红斑和坏疽性脓皮病。结节性红斑是炎症性肠病患者常见的皮肤表现，症状可随肠道炎症控制后消失。溃疡性结肠炎患者中坏疽性脓皮病的发病率高于克罗恩病。
２．１ 克罗恩病结节性红斑
结节性红斑是对感染、药物或疾病抗原的迟发性超敏反应，涉及皮下脂肪隔膜的脂膜炎，是克罗恩病常见的皮肤表现，其发生率为４％～６％［３２］。女性克罗恩病患者的发生率比男性高３～６倍。临床表现为疼痛、硬化、红色甚至紫色的皮下结节（图９）。发病部位主要在躯干、四肢，尤以小腿前侧多见，也涉及大腿、手臂、躯干、脖子和面部。诱发因素与身体不适，疲劳，关节痛有关。结节性红斑与肠道炎症活动具有相关性，但与严重程度不一致。结肠克罗恩病患者比近端肠道累及的患者更容易发生结节性红斑［３３］。临床医师以临床表现明确诊断，常不需要活组织病理学检查。诊断存在疑问时需排除感染因素（如链球菌感染），药物反应（如磺胺类药物或者口服避孕药），潜在的恶性肿瘤或者其他系统性炎症疾病（如肉状瘤病、干燥综合征、白塞氏病）。如果伴有溃疡存在，需要行活组织病理学检查排除血管炎性病变或者恶性病变。病情较轻患者可行局部治疗，激素和抗肿瘤坏死因子治疗病情较重者有效。有研究结果显示：秋水仙碱、羟氯喹、氨苯砜治疗克罗恩病结节性红斑有效［３４］。有研究结果显示：肠道疾病活动期应用生物制剂如赛妥珠单克隆抗体治疗能有效控制结节性红斑［３５］。
２．２ 克罗恩病坏疽性脓皮病
坏疽性脓皮病是进行性免疫调节异常的一种反应性皮肤损害，表现为炎性丘疹或脓疱，继而融合成片状的非感染坏疽性病变（图１０）。坏疽性脓皮病在克罗恩患者中的发病率为０.７％，１／３坏疽性脓皮病患者有潜在发生炎症性肠病的可能［３２］。与结节性红斑的皮损一样，易发生于结肠型克罗恩病患者，常在肠道疾病加重期出现。克罗恩病坏疽性脓皮病初期表现为单个或多个红斑丘疹，边界清楚，继而皮肤化脓坏死，形成脓疱。通常在四肢末端呈一个或多个明显的皮损，呈单侧或双侧分布，皮损愈合通常呈筛状瘢痕。克罗恩病坏疽性脓皮病的发病机理不明确，可能与自身免疫的失调和使用ＩＬ-１有关［３６］。克罗恩病坏疽性脓皮病诊断，皮肤活组织病理学检查能够显示血管周围淋巴细胞的广泛渗透和内皮细胞的肿胀，伴随皮肤中性粒细胞渗入。病灶局部使用数周的氢化泼尼松对早期和较轻的皮损有效［３７］。口服类固醇药物可作为治疗克罗恩病广泛性坏疽性脓皮病的一线药物，但治愈率较低［３８］。文献报道：咪唑硫嘌呤，６硫基嘌呤，环孢霉素，甲氨蝶呤和霉酚酸酶治疗克罗恩病坏疽性脓皮病均有效［３９］。环孢霉素作为系统免疫调节剂作用显著，平均７个月达到完全治愈，但是长期使用环孢霉素的副作用限制了临床应用。顽固或严重克罗恩病坏疽性脓皮病，应该考虑生物制剂（如英夫利昔单克隆抗体和阿达木单克隆抗体）作为一线治疗用药［４０－４３］。克罗恩病坏疽性脓皮病有复发趋势，需要持续治疗确保疾病处于缓解期。
２．３ 克罗恩病口腔阿弗他溃疡
口腔阿弗他溃疡表现为单一或多个表浅的红斑溃疡，常伴有纤维蛋白分泌和红斑环。１／３的炎症性肠病患者和２０％正常人经常发生口腔阿弗他溃疡［４４］。克罗恩病患者常见的诱因包括疾病活动期、高压力、食物或药物过敏等。炎症性肠病导致的铁、叶酸、维生素Ｂ１２缺乏和Ｔ细胞对口腔角化细胞相关抗原表达的异常与口腔阿弗他溃疡相关［４５－４６］。治疗克罗恩病口腔阿弗他溃疡需要重视潜在的原因，如未被控制的肠道炎症，感染或营养缺乏等。常规采用含有利多卡因或者皮质类固醇的胶体、糊状、漱口水，锡类散和养阴生肌散等对症治疗。预防性应用皮质类固醇可能会增加口腔念珠菌病的风险，需要慎重使用。
２．４ 斯威特综合征
斯威特综合征又称急性发热性ＷＢＣ增多性皮肤病，罕见于结肠受累且伴有肛周病变的克罗恩病患者，预示疾病活动［４７－４８］。临床表现为突发性疼痛、鲜红的皮肤丘疹、斑块或结节，多同时伴有发热，ＷＢＣ增高、红细胞沉降率、Ｃ反应蛋白增高。斯威特综合征上肢多见，可发展到躯干和下肢。掌趾部位多样性皮损提示有严重的潜在克罗恩病［４９］。斯威特综合征发病原因仍有争论，许多研究者认为与中性粒细胞活动改变，Ｔ细胞功能紊乱，细胞因子调节异常，过敏反应等相关［４８］。活组织病理学检查表现为：炎性乳头状突起的真皮水肿，除非炎性反应严重通常不伴有血管炎。类固醇可以迅速缓解病情；而病情复发患者应用免疫抑制剂，秋水仙碱、氨苯砜、环孢霉素、环磷酰胺、吲哚美辛和氨法齐明治疗有效。但也有研究结果显示：炎症性肠病患者应用硫唑嘌呤可能会引发斯威特综合征［５０－５１］。
3克罗恩病相关性皮肤病变疾病相关皮肤病变主要是指炎症性肠病患者由于厌食、腹泻等引起营养丢失或吸收障碍而发生的皮肤表现。具体包括因维生素Ｂ２缺乏导致的表皮坏死症、口腔黏膜炎、脂溢性皮炎等；维生素Ｂ６缺乏引起的脂溢性皮炎、口角炎；维生素Ｂ１２缺乏导致的巨幼细胞性贫血、口角炎、萎缩性舌炎等；锌缺乏引起的肠病性肢端皮炎、湿疹等。常规治疗方法为对症治疗联合补充缺失的相关维生素和微量元素。
4药物相关性病变药物相关性病变停止治疗后常自行消退，发生率约２２％。柳氮磺吡啶常引起剥脱性皮炎，巯基嘌呤常引起皮肤感染、皮肤癌，甲氨蝶呤常引起脱发、全身性皮疹，抗ＴＮＦ常引起银屑病、红斑狼疮、湿疹、皮肤干燥症等。银屑病是炎症性肠病患者常见的皮肤病变之一，表现为慢性斑块性银屑病，边界清楚的红色斑块上覆银色鳞片［３７］。未受控制的克罗恩病患者银屑病发病率为８.９％，得到控制的克罗恩患者发病率为１.４％［５２］。炎症性肠病患者中药物治疗相关的银屑病发生率为５％～９％，以克罗恩病患者多见［５２］。该类患者病情一般较轻，与激素、硫唑嘌呤、英夫利昔单克隆抗体治疗相关，常见的发病部位为头皮、四肢掌跖部和躯干。Ｋｏ等［５３］回顾分析１２７例抗ＴＮＦ治疗相关的银屑病患者，平均发病时间为１０.５个月，１／３患者停用ＩＦＸ，局部应用激素软膏有效。Ｐｕｇｌｉｅｓｅ等［５４］认为：联合应用免疫制剂能够有效减少抗ＴＮＦ诱导的银屑病发生。目前，炎症性肠病引发银屑病的发病机制尚不明确。有文献报道：克罗恩病的相关药物治疗导致细胞因子和炎症通路激活间不平衡，从而引起皮肤病变的发生或加重，单克隆抗体药物抑制ＴＮＦ-α，诱导造血祖细胞向真皮浆细胞样树突状细胞成熟，ＩＦＮγ过剩，诱导Ｔ细胞招募并分泌促炎因子ＩＬ-１２、ＩＬ-２３最终导致了银屑病的发生［５５］。
5小结克罗恩病肠外皮肤表现常见且种类繁多，其病理并未完全被认知，需要进一步研究确认肠道疾病与皮肤病变的联系。由于肠外皮肤表现并不总是与潜在消化道疾病的严重程度一致，导致治疗具有挑战性。诊断与治疗不仅需要北京中科白癜风医院靠谱么白癜风怎么能好
